Mutacija z močno podaljšano heksanukleotidno ponovitvijo (HREM) v genu C9orf72 je bila pred kratkim povezana z amiotrofično lateralno sklerozo (ALS) in frontotemporalno demenco (FTD). V tej objavi smo opisali frekvence, izvor in stabilnost te mutacije v ALS + /-FTD pri petih evropskih skupinah bolnikov (skupno n = 1347). Razširjenost HREM je bila visoka za dedno ALS + /-FTD po vsej Evropi: Belgija 19/22 (86%), Švedska 30/41 (73%), Nizozemska 10/27 (37%) in Italija 4/20 (20%). Prisotnost HREM ni vplivala na starost ob nastopu bolezni ali na preživetje bolnikov z ALS. Haplotipna analiza nakazuje na skupnega prednika vseh 137 bolnikov s HREM, ki je živel pred približno 6300 leti. Sklepamo, da ima HREM enega samega prednika ter da je najpogostejša mutacija pri dednem in sporadičnem ALS v Evropi.
COBISS.SI-ID: 26001703
Razširjena ponovitev GGGGCC (G4C2) v intronu gena C9ORF72 je najpogostejši genetski vzrok amiotrofične lateralne skleroze (ALS) in frontotemporalne demence (FTD). Znotrajjedrni agregati ali žarišča G4C2 RNA v nevronih ALS in FTD pacientov, kažejo, da je lahko G4C2 RNA strupena. V tej publikaciji smo pokazali, da izražanje 38× in 72× G4C2 ponovitev tvori znotrajjedrna RNA žarišča, ki sprožijo apoptotsko celično smrt v nevronskih celicah ter v zarodkih cebric. V transfektiranih celicah, RNA žarišča kolokalizirajo z manjšim številom vezavnih proteinov RNA, vključno s SF2, SC35 in hnRNP-H. Samo hnRNP-H se veže neposredno na G4C2 ponovitev po RNA imunoprecipitaciji in samo hnRNP-H kolokalizira s 70% G4C2 RNA žarišč v možganskih tkivih ALS in FTD pacienotov z C9ORF72 mutacijo. Pokazali smo, da so razširjene G4C2 ponovitve močno nevrotoksične in se vežejo hnRNP-H in drugi RNA vezavne beljakovine. Predlagamo, da toksičnost RNA in zaseg RNA vezavnih proteinov motijo splošno obdelavo RNA in prispevajo k nevrodegeneracij.
COBISS.SI-ID: 27328295
Mutacije v genu, ki kodira za protein FUS, povzročajo usodno nevrodegenerativno bolezen amiotrofično lateralno sklerozo (ALS). FUS je pretežno jedrski protein, ki je vpleten v metabolizem RNA. Veliki FUS-pozitivni vključki izpolnjujejo perikarion preživelih motoričnih nevronov bolnikov z ALS. Predvideva se, da sekvestracija FUSa v vključke moti metabolizem RNA ter sproži nevrodegeneracijo. V tej objavi smo dokazali, da C-terminalne ALS mutacije motijo signal za lokalizacijo v jedru (NLS), ki se nahaja na tem koncu. Mutacije vodijo v citoplazmično kopičenje FUSa v transfeciranih celicah in fibroblastih bolnikov. Napačne lokalizacije FUS lahko rešimo z dodatkom nemutiranega NLS na koncu mutiranih proteinov. Prav tako smo pokazali, da oksidativni stres veže mutirani FUS v stresna zrnca ter za seboj povleče tudi nemutirani FUS. Te ugotovitve podpirajo hipotezo dveh stopenj nastajanja bolezni. V prvi stopnji pride do citoplazemskega kopičenja proteina FUS, nato pa ob celičnem stresu pride do oblikovanja agregatov. Agregati lahko sekvestrirajo novi FUS, porušijo procesiranje RNA in sprožijo degeneracijo motoričnih nevronov.
COBISS.SI-ID: 26644263