Penicilin vezoči proteini (PBP) so znane in validirane tarče za razvoj novih protimikrobnih učinkovin. Klinično najpomembnejši inhibitorji PBP so beta-laktami, ki zavirajo transpeptidazno aktivnost PBP s kovalentno inhibicijo (z aciliranjem), ki pozroči smrt bakterij. Pri nekaterih na antibiotike odpornih bakterijah se je odpornost razvila s spremembo aktivnega mesta PBP, ki povzroči zmanjšanje acilacijske sposobnosti beta-laktamov in s tem njihovo neučinkovitost. Zaradi tega smo našo pozornost usmerili v razvoj novih nekovalentnih inhibitorjev PBP. Domačo banko spojin smo rešetali na tri PBP iz na peniciline odpornih bakterij: PBP2a iz na Meticilin odporne Staphylococcus aureus (MRSA), PBP2x iz Streptococcus pneumoniae 5204 in PBP5fm iz Enterococcus faecium D63r. Spojino zadetek, ki smo jo odkrili na ta način, smo nato uporabili kot izhodišče za računalniško iskanje podobnih spojin in našli še dodatne nove inhibitorje. Dve spojini sta imelidobro inhibitorno delovanje na PBP2a in PBP2x 5204, kakor tudi dobro in-vitro protibakterijsko delovanje proti panelu po Gramu pozitivnih bakterij. Odkrili smo torej nove nekovalentne inhibitorje PBP, ki predstavljajo dobro izhodišče za razvoj učinkovin, kibi delovale na na penicilin odporne bakterije.
COBISS.SI-ID: 3007857
Ligaza MurD je ključni encim, ki sodeluje v znotrajceličnih stopnjah biosinteze peptidoglikana in zato predstavlja pomembno tarčo za razvoj novih protibakterijskih učinkovin. Načrtovali, sintetizirali in biokemijsko smo ovrednotili serijo inhibitorjev MurD iz Escherichie coli na osnovi D- glutaminske kisline, ki imajo vgrajeno 5-benzilidenetiazolidin-4-onsko ogrodje. Pridobili smo tudi ko-kristalno strukturo inhibitorja v aktivnem mestu MurD, kar je predstavljalo pomembno izhodišče za načrtovanje in optimizacijo izboljšanih inhibitorjev (IC50 vrednosti med 3 in 7 μM). Spojine 73-75 predstavljajo do sedaj najboljše inhibitorje MurD na osnovi D-glutaminske kisline.
COBISS.SI-ID: 3019121