Lizosomi so poglavitni celični organeli, kjer poteka celična razgradnja, in so bili odkriti pred 50 leti. Vsebujejo številne hidrolaze, ki jim pomagajo razgraditi biomolekule, ki pridejo v lizosome. Med lizosomskimi hidrolazami imajo posebno mesto katepsini. Približno pred desetletjem smo ugotovili, da so katepsini povezani z apoptozo. Po sprostitvi v citosol katepsini cepijo protein Bid in razgradijo antiapoptotske Bcl-2 proteine in tako sprožijo mitohondrijsko pot apoptoze. Permeabilizacija lizosomske membrane pa je ključna stopnja te poti. Motnje v delovanju lizosomov so povezane s številnimi boleznimi, vključno z rakom in nevrodegenerativnimi boleznimi, ter so zato potencialno zanimivo področje za terapevtske aplikacije. V tem članku smo podali pregled vloge lizosomov in lizosomskih proteaz pri apoptozi in možnih pristopov pri njihovem terapevtskem ciljanju.
COBISS.SI-ID: 25737511
Stefin B (cistatin B) je endogeni inhibitor cisteinskih proteaz, ki se nahaja v jedru ali citosolu. Mutacije, povezane z izgubo funkcije gena za stefin B, so bile najedene pri pacientih z Unverricht-Lundborgovo boleznijo (EPM1). Že prej smo pokazali, da so timociti izolirani iz miši z izbitim genom za stefin B, bolj občutljive na indukcijo apoptoze z inhibitorjem protein kinaze C (PKC) staurosporinom (STS) kot kontrolne celice iz miši divjega tipa. Poleg tega smo pokazali, da je povečana ekspresija stefina B v jedrih T98G astrocitomskih celic upočasnila potek celičnega cikla skozi S fazo. V tej študiji pa smo preverili, ali je za pospešeno apoptozo v celicah iz miši z izbitim genom za stefin B odgovoren citosolni ali jedrni stefin B. Tako smo pokazali, da je samo povečana ekspresija stefina B v jedru ne pa tudi v citosolu, povezana z zakasnjeno aktivacijo kaspaz-3 in -7. Predinkubacija celic s splošnim inhibitorjem kaspaz z-Val-Ala-Asp(OMe)-fluorometilketonom je popolnoma preprečila aktivacijo kaspaz, medtem ko predinkubacija celic z inhibitorjem katepsinov in kalpainov (2S,3S)-trans-epoxysuccinyl-leucylamido-3-methyl-butane etil estrom pa ni preprečila aktivacije kaspaz. Tako sklepamo, da je za zakasnjeno aktivacijo kaspaz v T98G astrocitomskih celic odgovoren stefin B v jedru, da pa je proces neodvisen od inhibicije katepsinov.
COBISS.SI-ID: 26071079