J1-4044 — Letno poročilo 2012
1.
Toksičnost sintetične alikilpiridinijeve soli (APS3) je posledica specifične blokade nikotinskih acetilholinskih receptorjev

Toksičen učinek polimerne 3-alkilpiridinijeve soli (APS3) iz sredozemske vrste spužve reniera sarai smo preiskušali in vitro in in vivo na sesalcih. srednja letalna doza te spojine za miši je bila 7.25 mg/kg, za podgane pa 20 mg/kg. Pri podganah je intravenozni vnos APS3 v odmerkih 7.25 oz 20 mg/kg povzročil najprej občutno znižanje srednjega arterijskega tlaka, ki pa mu je sledilo povečanje tlaka s spremljujočo tahikardijo. Poleg tega je večkratni kumulativni vnos APS3 (do 60 mg/kg) pri podganah povzročil blokado mišične kontrakcije in vivo z mediano inhibitorno dozo (37.5 mg/kg). pri intramuskularnem vnosu je APS3 povzročil tudi padec mišičnega akcijskega potenciala. Poskusi in vitro so potrdili inhibitorni učinek APS3 na živčno mišični preparat (mišjo hemidiafragmo) z IC50 = 20.3 uM , ne da bi bila ob tem prizadet odgovor mišice, ki jo stimuliramo direktno. APS3 učinkovito inaktivira z acetilholinom sproženi tok v oocitah afriške krempljičarke z vstavljenimi mišičnimi heteromernimi nAChR (α12β1γδ) iz električnega skata (IC50=0.19 μM). Rezultati kažejo, da APS3 blokira mišični tip nAChR, kar je verjetno tudi razlog za toksični učinek APS3 in vivo.

COBISS.SI-ID: 3598970
2.
Nekompetitivni acetilholinesterazni inhibitor APS12-2 je močen antagonist nikotinskih acetilholinskih receptorjev na progastih mišicah.

Preiskušali smo delovanje APS 12-2 na preparatu mišje hemidiafragme. APS12-2 koncentracijsko odvisno blokira z živčnimi impulzi sproženo mišično krčenje (IC50=0.74 μM), ne da bi istočasno blokiral direktno stimulirano krčenje. APS12-2 prav tako blokira z acetilholinom sproženi tok v oocitah afriške krempljičarke z vstavljenimi mišičnimi heteromernimi nAChR (α12β1γδ) iz električnega skata (IC50=0.0005 μM), kar kaže na večjo občutljivost teh receptorjev v primerjavi z nekoliko drugačnimi mišjimi (α12β1γε) nAChR. Rezultati prispevka kažejo, da APS12-2 blokira prenos signalov z živca na mišico zaradi blokade nAChR v motorični ploščici.

COBISS.SI-ID: 3587706
3.
Antagonisti nAChR kot kemoterapevtiki za zdravljenje določenih oblik pljučnega raka: primer kačjih triprstih toksinov in alkilpiridinijevih polimerov iz morske spužve.

V prispevku smo pokazali, da sta α-bungarotoksin in α-cobrotoksin za rakaste celice približno 50x manj toksična kakor APS8. Slednji kaže selektivno toksičnost proti nedrobnimcelicam pljučnega raka, ne vpliva pa na normalne pljučne fibroblaste, celice MRC5. Po izpostavitvi rakastih celic APS8, jih večina postane apoptotičnih, normalne celice pa ostanejo neprizadete. APS8 izniči tudi antiapoptotično delovanje nikotina oziroma zmanjša njegov učinek. Obdelava rakastih celic z APS povzroči povečano izražanje proapoptotskih dejavnikov iz družine Bcl-2, istočasno pa povzroči manjše izražanje antiapoptotskih dejavnikov. Poleg tega APS8 poveča tudi precej povečano izražanje receptorjev smrti, kar nakazuje, da lahko ta molekula v rakastih celicah aktivira tako intrinzično kakor tudi ekstrinzično pot apoptoze .

COBISS.SI-ID: 2610767