Encimska aktivnost butirilholin esteraze (BChE) v možganih se poveča z napredovanjem Alzheimerjeve bolezni, zaradi česar BChE predstavlja obetavno tarčo za razvoj zdravil pri poznih oblikah Alzheimerjeve bolezni. Za razvoj učinkovitih, selektivnih in reverzibilnih zaviralcev humane BChE smo uporabili pristop strukturno podprtega načrtovanja učinkovin. Najmočnejši zaviralec, spojina 3, je imela pikomolarno konstanto inhibicije BChE zaradi močnih pi-kationskih interakcij, ki jih potrjuje rešena kristalna struktura kompleksa spojine s človeško BChE. Poleg tega spojina 3 inhibira BChE ex vivo in ni citotoksična. Farmakokinetični poskusi in vitro kažejo, da je spojina 3 v visokem deležu vezana na proteine, kaže dobro prehodnost membran in je metabolno stabilna. Spojina 3 prehaja krvno-možgansko pregrado in izboljša spomin, kognitivne funkcije in učne sposobnosti miši v skopolaminskem modelu demence. Spojina 3 je tako obetavna spojina vodnica za razvoj zdravil za lajšanje simptomov holinergične hipofunkcije pri bolnikih z napredovalo Alzheimerjevo boleznijo.
COBISS.SI-ID: 4444017
Multifunkcionalne učinkovine predstavljajo obetavno paradigmo pri odkrivanju novih zdravilnih učinkovin, kar lahko vodi do novih možnosti zdravljenja zapletenih motenj, kot je Alzheimerjeva bolezen. Odkrili smo zanimivo serijo 1-benzilamino-2-hidroksialkilnih derivatov, ki združujejo inhibitorno aktivnost proti butirilholin esterazi in beta sekreazi, poleg tega pa zavirajo agregacijo amiloida beta in proteina tau. Predvsem pomemben je derivat difenilpropilamina 10, ki je pokazal uravnoteženo aktivnost zaviranja beta sekrenaze (IC50 hBACE-1 = 41,60 mikroM), zaviranja agregacije amiloida beta (IC50 Abeta = 3,09 mikroM), zaviranja agregacije proteina tau (55% pri 10 mikroM), kot tudi inhibicijo butirilholin esteraze (IC50 hBuChE = 7,22 mikroM). Spojina torej deluje tako proti tarčam, ki vplivajo na nastanek in napredovanje bolezni, kot proti tarčam, ki zagotavljajo simptomatsko zdravljenje. Ti rezultati predstavljalo pomembno novo izhodišče za razvoj multifunkcionalnih učinkovin za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni.
COBISS.SI-ID: 4465009
Alzheimerjeva bolezen je pomemben javni zdravstveni problem, ki je posledica vse večje razširjenosti in pomanjkanja učinkovitega zdravljenja ali diagnostike. Zapletenost patološkega mehanizma Alzheimerjeve bolezni bo v prihodnosti zahtevala kompleksno zdravljenje, npr. zdravljenje z multifunkcionalnimi ligandi, ki hkrati ciljajo na vzroke in simptome bolezni. Tu predstavljamo nove multifunkcionalne ligande, ki združujejo farmakoforne fragmente, ki zagotavljajo blokado serotoninskih receptorjev 5-HT6, inhibicijo acetil in butirilholin esteraze in hkrati zavirajo agregacijo amiloida beta. Spojina 12 je pokazala uravnoteženo aktivnost kot antagonist receptorjev 5-HT6 (Ki = 18 nM) in nekompetitivni inhibitor holinesteraz (IC50hAChE = 14 nM, IC50eqBuChE = 22 nM). V nadaljnjih študijah in vitro je spojina 12 pokazala zaviranje agregacije amiloida beta (IC50 = 1,27 mikroM) in sposobnost prehajanja skozi krvno-možgansko pregrado. Ti rezultati predstavljajo odlično izhodišče za nadaljnje študije in razvoj nove, bolj učinkovite terapije Alzheimerjeve bolezni.
COBISS.SI-ID: 4470641