Rak endometrija je povezan z estrogeni. V perifernih tkivih se estrogeni lahko sintetizirajo iz estron-sulfata (E1-S) po vnosu v celico s pomočjo prenašalnih proteinov iz družin OATP in OAT. ABC črpalke in prenašalec OSTalfa, beta pa so odgovorni za prenos E1-S iz celic. Trenutno je znanin 19 transporterjev E1-S, vendar njihova vloga pri raku endometrija še ni razjasnjena. V tej študijo smo analizirali ravni teh transportejev v celičnih linijah Ishikawa (rak pred monpavzo), HEC-1-A (rak po menopavzi), HIEEC (kontrolna celična linija) in v vzorcih tkiva, in proučili metabolizem E1-S, vpliv OATP inhibitorjev in utišanja na vnos E1-S ter ocenili povezave med klinično patološkimi podatki. Študija je razkrila, da je metabolizem E1-S pospešen pri celični liniji HEC-1-A v primerjavi s celično linijo Ishikawa. Ta opažanja smo razložili z višjimi ravnmi OATP pri HEC-1-A v primerjavi z Ishikawo, predvsem s 6.3-krat višjo ravnjo OATP1B3 (SLCO1B3), kar smo potrdili z imunocitokemijo in utišanjem gena, pa tudi z nižjo ravnjo ABCG2 in višjo ravnjo sulfatase (STS). Pri raku endometrija v primerjavi z okolnim kontrolnim endometrijem smo opazili največje razlike pri izražanju ABCG2 in SLC51B (OSTbeta), oba sta bila manj izražena v rakavem tkivu, kar smo potrdili tudi z IHC barvanjem. Nadaljne študije histopatoloških podatkov so razkrile, da je SLCO1B3 povezan z boljšo prognozo in bi lahko predstavljal prognostični označevalec…
COBISS.SI-ID: 58810371
Serozni rak jajčnikov visokega gradusa (HGSOC) se trenutno zdravi kirurško in s kemoterapijo z učinkovinami na osnovi platine. Večina bolnic se na to zdravljenje odzove, žal pa večji delež bolnic kmalu razvije kemorezistenco. Antiestrogene so proučevali tudi kot nove, manj toksične učinkovine za zdravljenje HGSOC in poročali o večji odzivnosti pri kemosenzitivnih bolnicah, vendar mehanizem tega opažanja še ni znan. V naši študiji smo proučili vpliv kemorezistence na metabolizem steroidov v šestih modelnih celičnih linijah HGSOC, ki so bile senzitivne ali rezistentne na karboplatin. Z metodo masne spektrometrije visoke resolucije smo istočasno kvantificirali deset glavnih metabolitov. Pri celičnih linijah odzivnih na karboplatin smo zaznali do 60-krat višjo raven steroidnih hormonov in njihovih metabolitov (sulfatov in glukuronidov). Po inkubaciji z interleukinom 6 (IL-6) višjih ravni steroidnih hormonov nismo zaznali. V primeru kemorezistentnih celičnih linij, ki so izražale višjo raven Il-6, pa je inkubacija s protitelesom proti IL-6R (tocilizumab) povečala senzitivnost celic za karboplatin, kar smo potrdili z nižjo EC50 vrednostjo, zmanjšano rastjo in značilno pospešenim metabolizmom estrogenov. Analiza teh razlik v metabolizmu bi lahko prispevala k zgodnejšemu prepoznavanju kemorezistence pri bolnicah s HGSOC, kar bi omogočilo bolj učinkovito terapijo.
COBISS.SI-ID: 34664665
Encimi iz naddružine aldo-keto reduktaz (AKR) imajo pomembno vlogo pri razvoju različnih vrst raka. Encimi AKR so vpleteni v vrsto biokemijskih procesov in imajo ključne vloge pri karcinogenezi in kemorezistenci. Encim AKR1C3 ima več vlog, med drugim katalizira sintezo prostaglandinov, androgenov in estrogenov, metabolizira pa tudi vrsto kemoterapevtikov in je na ta način vključen v patofiziologijo vrste rakov. V razvitem svetu raka endometrija in ovarija predstavljata večino ginekoloških rakov. Posamezni bolnici prilagojeno zdravljenje teh dveh rakov je odvisno od prognostičnih in prediktivnih označevalcev, ki omogočajo stratifikacijo bolnic.V tej študiji smo ocenili IHC barvanje AKR1C3 v 123 parafinskih rezinah vzorcev raka endometrija in 99 vzorcih raka jajčnikov in preverili povezave med izražanjem AKR1C3 in klinično patološkimi podatki. IHC ravni AKR1C3 so bile višje pri raku endometrija v primerjavi z rakom jajčnika. Pri endometrioidnem raku endometrija je bila visoka raven AKR1C3 povezana z boljšim skupnim preživetjem (HR, 0,19; 95% interval zaupanja, 0,06-0,65, p = 0,008) in tudi s preživetjem brez ponovitve bolezni (HR, 0,328; 95%interval zaupanja, 0,12-0.88, p = 0,027). Pri bolnicah z rakom jajčnikov povezav med ravnjo AKR1C3 in preživetjem ali kemorezistenco nismo ugotovili.
COBISS.SI-ID: 43786755
Endometrioza je pogosta ginekološka bolezen. Trenutno se zdravi kirurško in medikamentozno. Nabor zdravilnih učinkovin je zelo omejen, zato bi bile nove možnosti zdravljenja zelo dobrodošle. V kliničnih študijah faze I in II so pred kratkim za zdravljenje endometrioze preverjali učinkovitost steroidnega inhibitorja encima aldo-keto reduktaze 1C3 BAY1128688. V tem preglednem članku smo kritično ocenili vlogo AKR1C3 pri endometriozi. V uvodnem delu smo predstavili endometriozo s poudarkom na vlogi prostaglandinov in progesterona pri patofiziologiji. V nadaljevanju pa smo opisali nabor encimskih aktivnosti in fizioloških funkcij encima, predstavili pa smo tudi objavljene študije o izražanju AKR1C3 pri endometriozi. Pregledni članek smo zaključili z razlago zakaj je encim AKR1C3 primerna tarča in razpravljali o vplivu inhibicije AKR1C3 na patofiziologijo endometrioze, sledil pa je še strnjen pregled zdravilnih učinkovin, ki so trenutno v fazi kliničnih študij.
COBISS.SI-ID: 34486233
Rak endometrija in rak jajčnikov se v razvitem svetu najpogosteje pojavljata pri ženskah po menopavzi. Obe vrsti raka sta odvisni od steroidnih hormonov, saj imajo steroidni hormoni, predvsem estrogeni, vlogo pri razvoju teh dveh bolezni. Po menopavzi sinteza estrogenov v jajčnikih sicer ne poteka, estrogeni pa se lahko sintetizirajo v nekaterih perifernih tkivih. Ta lokalna sinteza je odvisna od zmožnosti celic za vnos steroidnih prekurzorjev; estron-sulfata in dehidroepiandrosteron-sulfata. Vnos teh molekul poteka s pomočjo prenašalnih proteinov iz proteinskih družin OATP in OAT. Članek vključuje pregled trenutnega znanja na področju intrakrinega delovanja steroidnih hormonov, vloge prekurzorskih molekul, transmembranskih prenašalnih proteinov in encimov lokalne sinteze estrogenov. Zbrani so tudi podatki o prisotnosti posameznih proteinov iz proteinskih družin OATP, OAT, SLC51 in ABC, kakor tudi encimov lokalne sinteze, pri raku endometrija in raku jajčnikov. Sledi razprava o možnostih uporabe teh proteinov kot novih tarč za razvoj zdravil.
COBISS.SI-ID: 33256153