JKR- nedekstruktivna metoda za študij in spremljanje polimorfizma v heterogenih farmacevtskih sistemih

Avtorji predlaganega projekta so v večletnem delu z jedrsko kvadrupolno resonanco (JKR) in jedrsko magnetno resonanco (JMR) pokazali, da je mogoče nizko razmerje signal/šum pri JKR 14N zelo izboljšati in izvesti meritev tako hitro, da je s tem odprta pot za marsikatero nadaljevanje. Nekatera so že uspešno izvedli, v tem projektu pa predlagajo raziskave in spremljanje polimorfizma v heterogenih farmacevtskih sistemih. Projekt je multidisciplinaren: v njem združujejo znanje fiziki, farmacevti in kemiki. Predlagane raziskave polimorfizma so pomembne za razumevanje nepričakovanih sprememb biološke aktivnosti učinkovin, a tudi za spremljanje končne faze proizvodnje trdnih heterogenih sistemov in celo za spremljanje fizikalne stabilnosti (v skladišču). Ne nazadnje je celotno poznavanje nastopanja polimorfov pri neki učinkovini lahko kritično pri obvladovanju industrijske lastnine (patenti) in pri pripravi možnih generičnih učinkovin. V predlaganem projektu bomo izvedli študij polimorfizma v nekaterih sulfonamidih s polarizacijsko ojačano JKR 14N. Nadaljevali bomo z raziskavami polimorfizmov v dihidropiridinskih derivatih kalcijevih antagonistov. V končni fazi pa bomo spremljali polimorfizem v vzorcih antiulkusnih in antiinflamatornih učinkovin kot čistih snovi, vgrajenih v heterogene sisteme in v končnih produktih, ki so v embalaži.

Raziskave novih farmacevtskih učinkovin zahtevajo od vsega začetka tudi pregled možnosti pojave polimorfizma. Tukaj iščemo med potekom osnovnih raziskav na raznih področjih spektroskopij boljše in hitrejše predloge za detekcijo in identifikacijo polimorfov v farmacevskih substancah. Tako smo pri naših dolgoletnih prizadevanjih, da dosežemo v jedrski kvadrupolni resonanci (NQR) boljše razmerje signal/šum (s/n) za jedra, ki imajo resonančne frekvence pri zelo nizkih frekvencah (nekaj 100 kHz do nekaj MHz), uspeli s predpolarizacijo vodikovih jeder protonov in prenosom te polarizacije na jedra dušika med adiabatno demagnetizacijo znatno izboljšati s/n za dušikovo NQR. Morajo pa imeti ti vzorci primerne relaksacijske čase protonov in dušika. Naše dosedanje raziskave pojave polimorfizma v farmacevtskih vzorcih kažejo, da bo lahko postala jedrska kvadrupolna resonanca primerna dopolnilna metoda k metodi rentgenske difrakcije, ki predstavlja neke vrste zlati standard za določanje polimorfov. Raziskujemo tudi alternativne metode detekcije NQR. Uspešni smo bili tako z detecijo NQR signalov s SQUID senzorji, kot tudi s senzorji na pare alkalnih kovin (uporabili smo pare K). S tem kalijevim senzorjem, kombiniranim z dvema uglasljivima diodnima laserjema, smo dosegli v območju od dc do kake 3,5 MHz od 5 do 10 krat boljšo občutljivost kot s klasično radiofrekvenčno detekcijo NQR signalov dušika. Te raziskave nadaljujemo.

Slovenski proizvajalci zdravil so (podobno kot konkurenčni proizvajalci drugod) soočeni z zahtevo, da čimhitreje in z dovolj veliko gotovostjo ugotovijo prisotnost polimorfov tako med samim razvojem nove substance kot tudi v realnem času med njeno proizvodnjo, ko je substanca sprejeta v proizvodnjo zdravila. Po dosedanjih raziskavah v okviru tega projekta že lahko rečemo, da je predlagana metoda radiofrekvenčne spektroskopije 14N NQR primerna za vpeljavo v laboratorije slovenskih (in dugih) proizvajalcev zdravil. Med samimi raziskavami smo ugotovili, da je ta metoda tudi primerna pri odkrivanju in detekciji ponarejenih in slabo narejenih zdravil, ki prihajajo v Evropo (deloma že tudi v Slovenijo) od azijskih proizvajalcev. (Sodelujemo v EU FP-7 projektu CONPHIRMER, ki se začenja v l. 2011.)