Načrtovanje, sinteza in preizkušanje potencialnih hipolipidemikov z novim prijemališčem

Načrtovanje sinteze novih struktur bo temeljilo na eksperimentalnih ter in silico raziskavah strukturne odvisnosti spojin od inhibicije biosinteze holesterola v celičnem modelu in na raziskavah prehodnosti spojin skozi membrane (Caco celice, hematoencefalne pregrade). Sintetizirali bomo nove molekule v kemijsko diverzifciranem prostoru s potencialnim zaviralnim učinkom na biosintezo holesterola. Statini zavirajo HMG CoA reduktazo v zgodnjem delu sterolne biosintetske poti, novi derivati pa potencialno zavirajo biosintezo holesterola v kasnejši poskvalenski fazi in s tem ne vplivajo na biosintezo nekaterih pomembnih intermediatov predhodnih stopenj. Nove spojine bomo testirali ex vivo na nesmrtni celični liniji človeških hepatocitov in v in vivo pogojih na modelu hiperlipidemičnih miših. Izvedli bomo tudi potrebne toksikološke študije. Vpliv novih spojin na transkriptom bomo analizirali z DNA biočipi in kvantitavnim PCR. Raziskovali bomo vpliv novih učinkovin v primerjavi s statini na izražanje genoma trajne celične linije hepatocitov in različnih tkiv hiperlipidemičnih mišk. Z uporabo derivatov bomo na transgenskih živalskih modelih za Alzheimerjevo bolezen poskušali preprečiti škodljive učinke hiperlipidemične diete na kazalce Alzheimerjeve bolezni. Pri tem bomo uporabili kognitivno vedenjsko testiranje ter tehnike kvantitativne receptorske avtoradiografije, in situ hibridizacije in/ali imunohistokemije. Raziskali bomo, ali derivati prehajajo prek hematoencefalne pregrade, nato pa bomo s farmakološkim vedenjskim testiranjem ter z prej omenjenimi tehnikami opredelili tudi morebitno neposredno interakcijo derivatov s specifičnimi možganskimi receptorji.