Nove terapije Ewingovega sarkoma osnovane na zaviralcih Hsp90

Ewingov sarkom (EwS) je eden najpogostejših malignih tumorjev kosti in mehkih tkiv pri otrocih in mladostnikih. Kljub napredku pri zdravljenju EwS je prognoza slaba in stopnja preživetja, zlasti pri bolnikih z metastatsko ali ponavljajočo se boleznijo, je nesprejemljivo nizka. Zato obstaja nujna potreba po odkrivanju novih učinkovin za zdravljenje EwS. Cilj predlaganega projekta z naslovom Nove terapije Ewingovega sarkoma osnovane na zaviralcih Hsp90 (akronim HSP90IES) je odkriti nove tarčne terapije z racionalnim načrtovanjem novih zaviralcev C-končne domene (CTD) Hsp90 (cilj 1), razvojem inovativnih himernih molekul HEMTAC za razgradnjo za EwS specifičnih onkogenih proteinov (cilj 2) in razvojem konjugatov na osnovi zaviralcev Hsp90 (SMDC) za tarčno dostavo zaviralcev antiapoptotičnih proteinov do tumorjev s ciljem izboljšati njihovo selektivno toksičnost (cilj 3). Ker so šaperoni odgovorni za vzdrževanje proteinske homeostaze, Hsp90 predstavlja pomembno novo tarčo za razvoj protitumornih učinkovin. Ekspresija Hsp90 je povečana pri številnih vrstah raka, vključno z EwS. Poleg tega Hsp90 uravnava konformacijo okrog 400 proteinov, od katerih so mnogi neposredno udeleženi v signalnih poteh, ki so okvarjene med maligno transformacijo. Zaradi tega lahko z zaviranjem delovanja Hsp90 hkrati motimo več signalnih poti, kar posnema učinek kombinirane terapije. Zaviralci Hsp90 delujejo specifično na tumorske celice, zaradi česar so obetaven nov razred zdravilnih učinkovin proti raku. Vsi v kliničnih testiranjih proučevani zaviralci Hsp90 se vežejo na N-končno domeno (NTD) in inducirajo odziv toplotnega šoka pri enaki koncentraciji kot zavirajo delovanje Hsp90. Običajno je posledica tega neželenega učinka citostatično delovanje in potencial za razvoj rezistence. (i) Za razliko od zaviralcev Hsp90 NTD zaviralci Hsp90 CTD, med katere uvrščamo tudi naše spojine, nimajo teh slabosti in tako predstavljajo potencial za razvoj terapevtsko uporabnih protitumornih učinkovin. Predhodno smo pokazali visoko učinkovitost dvojnega zaviranja MCL-1 in BCL-XL proti celicam EwS, vendar je bila ta kombinacija toksična v mišjih ksenograftih EwS. Da bi zmanjšali toksičnost, želimo izkoristiti kopičenje zaviralcev Hsp90 v rakavih celicah. (ii) SMDC, ki jih bomo razvili, bodo sestavljeni iz zaviralca Hsp90, ki služi predvsem kot dostavno sredstvo do rakavih celic, cepljivega povezovalca in zaviralca BCL-XL ali zaviralca MCL-1 kot protitumorne spojine. Z aplikacijo SMDC se želimo izogniti indukciji apoptoze v zdravem tkivu bolnikov. V dopolnjujočem pristopu bomo izkoristili prednosti razgrajevalcev proteinov. (iii) Molekule HEMTAC inducirajo tvorbo ternarnega kompleksa med tarčnim proteinom, HEMTAC in Hsp90/E3 ligazo, kar sproži razgradnjo tarčnega proteina s sistemom ubikvitin-proteasom. Z našimi inovativnimi molekulami HEMTAC, ki jih sestavlja zaviralec Hsp90, povezovalec in zaviralec EWS::FLI1, želimo razgraditi transkripcijski faktor EWS::FLI1, ki je glavni onkogen v >85 % primerov EwS. Projekt HSP90IES pokriva celoten cikel zgodnjih faz razvoja spojine vodnice, vključno z računalniško podprtim načrtovanjem, farmacevtsko kemijo in vrednotenjem protirakavega delovanja spojin. Organiziran je v tri medsebojno povezane znanstvene delovne sklope (DS) ter delovni sklop namenjen diseminaciji in upravljanju projekta. Splošni cilj projekta bo dosežen z več specifičnimi nalogami v vsakem DS, ki jih bo izvedla skupina dr. Tomašiča na Univerzi v Ljubljani in štirje partnerji: skupini dr. Distela in prof. Kovarja na Children's Cancer Research Institute, Avstrija, in skupina dr. Zubriené na Vilnius University, Litva. Ekspertiza udeleženih partnerjev je komplementarna in sinergistična in imajo potrebno strokovno znanje, izkušnje in opremo za uspešno realizacijo predlaganih ciljev projekta: Razvoj inovativnih molekularnih orodij na osnovi zaviralcev Hsp90 in zaviralcev Hsp90 kot predkliničnih spojin vodnic za zdravljenje EwS.