DEBIO 1143 kot potencialna molekula za povečanje učinkovitosti elektrokemoterapije in radioterapije pri zdravljenju rakov glave in vratu

Zdravljenje napredovanega raka glave in vratu (RGV) je še vedno zahtevno zaradi predhodnega neuspešnega obsevanja ali operacije in bi dodatna obsevanja/operacija vplivala na kakovost življenja, na izgubo funkcije in vplivala na izgled. Z elektrokemoterapijo (EKT), kjer z lokalno uporabo električnih pulzov izboljšamo difuzijo zdravil v celice, lahko dosežemo dobre učinke zdravljenja. Dve zdravili, ki se najpogosteje uporabljata pri EKT, sta bleomicin (BLM) in cisplatin (CDDP), ki zaradi elektroporacije lažje prehajata čez celično membrano in tako hitro dosežeta tarčno molekulo DNA. V naši raziskavi želimo izboljšati zdravljenje z radioterapijo (RT) in EKT z dodajanjem molekule DEBIO 1143, ki spodbuja apoptozo v tumorskih celicah, ki inhibira zaviralce apoptoznih proteinov (IAP) in s tem onemogoči celicam da zaobidejo apoptozo. Za RT bomo uporabili enkratno in frakcionirano dozo obsevanja v kombinaciji z molekulo DEBIO 1143. Za EKT bomo uporabili BLM in CDDP, ki imata različen način delovanja in vodita do različnih vrst celične smrti. Iskali bomo najboljšo terapevtsko kombinacijo pri RGV posebej, pri HPV pozitivnih in HPV negativnih tumorjih oralnega karcinoma, ki sta dve različni entiteti z molekularnimi, histološkimi, epidemiološkimi in prognostičnimi razlikami. HPV pozitiven in HPV negativni RGV se različno odzivata na terapijo, HPV pozitiven RGV ima boljše splošno preživetje. Mehanizmi za to še niso povsem razumljeni, vendar se raziskave, ki so v teku, osredotočajo na gena HPV E6 in E7 ter aktivacijo DNA senzorjev. Ekspresija genov HPV E6- in E7-in njihov način delovanja pri razgradnji tumorskega supresorskega proteina p53 in proteinov retinoblastoma vodi do temeljnih celičnih dogodkov, kot so celični cikel, apoptoza, popravilo DNA, staranje in diferenciacija, kar olajša kopičenje poškodb DNA in napredovanje v malignost. Senzorji DNA se aktivirajo, ko je DNA prisotna v citosolu, njihova aktivacija pa vodi do povečanja citokinov, kot so interferoni tipa I in IL-1β, ter lahko povzročijo različne vrste celične smrti (apoptoza, piroptoza in nekroptoza). Določili bomo različne vrste celične smrti in ocenili, ali k celični smrti prispevajo tudi senzorji DNA.