Projekti / Programi
Razjasnitev dolgotrajnih simptomov po lymski boreliozi, klopnem meningoencefalitisu in COVID-19
Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
3.01.00 |
Medicina |
Mikrobiologija in imunologija |
|
Koda |
Veda |
Področje |
3.01 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Temeljna medicina |
lymska borelioza; klopni meningoencephalitis; COVID-19; simptomi po preboleli lymski boreliozi; PTLDS; postencefalitisni sindrom; dolgi COVID; simptomi po okužbah; dejavniki tveganja; IFNα; imunski mehanizmi; nukleotidni polimorfizmi; RNA sekvenciranje; asociacijske študije v celotnem genomu; GWAS.
Podatki za zadnjih 5 let (citati za zadnjih 10 let) na dan
12. oktober 2025;
Podatki za izračun ocene A3 se nanašajo na obdobje
2020-2024
Podatki za razpise ARIS (
04.04.2019 - Programski razpis,
arhiv
)
Baza |
Povezani zapisi |
Citati |
Čisti citati |
Povprečje čistih citatov |
WoS |
735
|
22.161
|
19.615
|
26,69
|
Scopus |
767
|
25.993
|
23.220
|
30,27
|
Organizacije (2)
, Raziskovalci (29)
0312 Univerzitetni klinični center Ljubljana
0381 Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta
Povzetek
Pri nekaterih bolnikih z lymsko boreliozo (LB) kljub ustreznemu zdravljenju z antibiotiki bolečine, utrujenost ali nevrokognitivne težave vztrajajo več mesecev ali let, kar označujemo z izrazom simptomi/sindrom po zdravljeni LB (angl. Post-treatment Lyme disease symptoms/syndrome, PTLDS). Težave so dokaj raznolike in različno težke: od blagih in občasnih, do takih, ki močno poslabšajo kakovost življenja in bolnike prisilijo k redni uporabi analgetikov. Vzroki za pojav in vztrajanje teh simptomov niso pojasnjeni, običajni klinični pristopi in laboratorijske preiskave za njihovo ugotavljanje praviloma niso v pomoč, biomarkerjev za odkrivanje bolnikov s tveganjem za neugodne izide ni. Zdravljenje je simptomatsko in pogosto neučinkovito, kar spravlja v obup bolnike in predstavlja velik izziv za zdravnike. Takšni simptomi se lahko pojavijo po katerikoli manifestaciji LB in ne glede na to, katera vrsta B. burgdorferi s.l. je povzročila LB. Objavljene raziskave z veliko verjetnostjo izključujejo, da so dolgotrajni simptomi odraz perzistentne borelijske okužbe, naše ugotovitve pa kažejo, da bi bili lahko vzrok za PTLDS neustrezni imunski odzivi, ki so odraz genetskih značilnosti gostitelja. Pred nedavnim smo ugotovili, da imajo bolniki s PTLDS trajno povišane serumske ravni IFNα in IL-23 in da so njuni nivoji povezani s težo simptomov in z odzivi avtoprotiteles, kar kaže na njihovo patogeno vlogo. Poleg tega smo v genih pacientov identificirali mutacije (SNP-je), ki so bile povezane s čezmernim vnetjem in težjo boleznijo, kar govori v prid povezave med genetskimi značilnostmi gostitelja, neustreznim imunskim odzivom in PTLDS.
PTLDS predstavljajo velik klinični izziv. Vendar se (dolgo)trajni simptomi ne pojavljajo le pri LB. Podobni simptomi so lahko prisotni tudi po drugih bakterijskih ali virusnih okužbah, vključno s klopnim meningoencefalitisom (KME), gripo, infekcijsko mononukleozo, vročico Q in COVID-19. Dejstvo, da se podobne težave pojavijo po več nepovezanih infekcijskih sprožilcih, oziroma po okužbah z različnimi povzročitelji, kaže na širše, bolj splošne mehanizme njihovega nastanka in nakazuje, da je del populacije genetsko naravnan k dolgoročnim postinfekcijskim posledicam.
V tem predlogu preizkušamo HIPOTEZO, da so (dolgo)trajni simptomi posledica trajnih neuravnoteženih imunskih odzivov, ki jih poganja IFNα in jih oblikujejo genetske variacije v gostiteljskih imunskih genih, kot je TLR1.
Cilji naše raziskave so:
Cilj 1: Ugotoviti vlogo IFNα pri (dolgo)trajnih simptomih po okužbah z
a) določanjem ravni IFNα v velikih kohortah bolnikov z (dolgo)trajnimi simptomi po LB (lymska nevroborelioza ali erythema migrans), KME in COVID-19,
b) identificiranjem celic in poti, ki posredujejo odzive IFNα z uporabo enocelične RNAseq, in
c) ugotavljanjem vpliva spola in starosti (otroci vs odrasli) na imunski in klinični fenotip.
Cilj 2: Ugotoviti genetske dejavnike tveganja gostitelja za PTLDS z
a) določanjem pogostosti >250.000 SNP-jev (mutacij) z uporabo ImmunoArray na osnovi GWAS pri bolnikih s PTLDS po lymski nevroboreliozi in
b) povezovanjem kandidatnih SNP-jev s številom in izraženostjo (dolgo)trajnih simptomov.
Cilj 3: Ugotoviti funkcijski vpliv kandidatnih SNP-jev (npr. TLR1)
a) pri bolnikih z oceno njihovega učinka na stopnjo lokalnega in sistemskega vnetja v možganski tekočini in v serumu,
b) ex vivo s testiranjem celic bolnikov s PTLDS s kandidatnimi SNP-ji in
c) v gensko spremenjenih celičnih linijah CRISPR z ali brez posameznega SNP-ja.
V tem predlogu uporabljamo vrhunske genomske in transkriptomske pristope pri naših dobro opredeljenih kohortah pacientov in funkcijske raziskave v celicah in tkivih, z namenom, da prepoznamo specifične gostiteljske gene in razmejimo posledice njihovega delovanja pri neuravnoteženi imunosti pri bolnikih s PTLDS ter tistih z (dolgo)trajnimi simptomi po KME in COVID-19, kar bo lahko osnova za učinkovitejše zdravljenje bolnikov z (dolgo)trajnimi simptomi po okužbi.