3DfluorCO - Tridimenzionalni fluor-vsebujoči bioizosteri karbonila: asimetrična sinteza in validacija

Bioizosteri zagotavljajo dragocene oblikovne elemente, ki jih farmacevtski kemiki lahko uporabijo za povečanje aktivnosti ali selektivnosti, zmanjšanje presnovnih šibkosti, maskiranje toksikoforov ali pridobitev nove intelektualne lastnine. Težko je spregledati nedavni trend pri načrtovanju zdravil: preusmeritev od sintezno lahko dostopnih ploskih molekul kandidatov za zdravila na sintezno zahtevne, a klinično uspešnejše tridimenzionalne molekulske arhitekture z višjim deležem sp3-hibridiziranih ogljikovih atomov. V tem kontekstu je stereogena funkcionalna skupina C*–CF3, ki je izopolarna s skupino C=O, privlačna možnost za uporabo kot nadomestek karbonila v molekulskih motivih, kot so karboksilna kislina, amid, α-aminokislina, α-hidroksi kislina in peptid. Dostop do takšnih fluoriranih molekul z več kiralnimi centri je drzna naloga. Pogosto ga onemogočajo omejitve sintezne kemije ali pa se takšnih fragmentov farmacevtski kemiki izogibajo zaradi potrebe po eksotičnih reagentih in omejenem dosegu kemičnega prostora. Projekt 3DfluorCO se loteva tega znanstvenega izziva z razvojem konceptualno novih stereo-konvergentnih sinteznih metod za ciljne 1,2-diole, aminoalkohole in diamine, substituirane s CF3, prek dinamične kinetične resolucije. Naš pristop k zahtevnemu razredu molekul temelji na podrobnih študijah stereo-kemijskega izida in geometrij prehodnih stanj med asimetričnim transfer hidrogeniranjem kompleksnih ketonov z uporabo organokovinskih kompleksov tipa Noyori-Ikariya na osnovi rutenija. Ta vrsta katalize ni občutljiva na zrak in vlago, ima robustno temperaturno območje in razpon topil ter je zato zelo praktična, prenosljiva in razširljiva. Razvoj sinteznih metodologij bo potekal v tesni sinergiji z načrtovanjem zdravil in silico, da bomo odgovarjali na dejanske sintezne potrebe farmacevtske kemije in zagotavili analoge biološko aktivnih spojin z racionalnimi zamenjavami CO za C*–CF3. 3DfluorCO zajema interno določanje fizikalno-kemijskih lastnosti, pomembnih za razvoj zdravil, in oceno biološke aktivnosti napram dvema modelnima protimikrobnima tarčama. Projekt torej ponuja celosten pristop k bioaktivnim spojinam vodnicam, obogatenim s fluorovimi in sp3-ogljikovimi atomi, in k validiranemu konceptu za v »orodjarno« farmacevtskega kemika.