POVEZAVA MED GENOTIPOM IN FENOTIPOM PRI SINDROMU CTNNB1 IN NOVI PRISTOPI K ZDRAVLJENJU TEGA SINDROMA

Sindrom CTNNB1 je redka nevrološko razvojna motnja, ki jo povzročajo naključne de novo točkovne mutacije v enem izmed alelov gena CTNNB1, ki vodijo do izgube funkcije. Bolezen se kaže kot spekter motoričnih, kognitivnih in vedenjskih motenj, ki so neposredno povezane z nezadostno sintezo β-katenina, ki ga kodira gen CTNNB1. Sindrom CTNNB1 je progresivna in slabo prepoznana bolezen, katere simptomi so podobni cerebralni paralizi, vendar so klinični podatki o sindromu redki, saj je dokončno diagnozo sindroma CTNNB1 mogoče potrditi le z genetskim testiranjem. Glavni cilj predlaganega projekta je izvesti korelacijsko študijo med genotipom in fenotipom z namenom ovrednotenja vpliva tipa in lokacije genetske mutacije na resnost fenotipa. Korelacijsko študijo želimo dodatno podpreti z rezultati biokemijske karakterizacije posameznih mutacij. Ker zaenkrat zdravljenje za CTNNB1 ni na voljo, želimo izkoristiti potencial, ki ga ponujajo nove strategije za spreminjanje DNA in RNA, kot npr. CRISPR (prime editing) za popravljanje mutacij v genomu, trans-spajanje RNA, posredovano z izrezovalno-povezovalnim kompleksom za zamenjavo okvarjenih eksonov in uporaba protismernih nukleotidov (ASO) za povečanje izražanja β-katenina iz neokvarjenega alela preko represije endogenih procesov, ki zavirajo β-katenin. Predlagani raziskovalni projekt predstavlja celovit interdisciplinarni pristop k raziskovanju sindroma CTNNB1, katerega rezultati lahko služijo kot temelj za nove strategije zdravljenja genskih bolezni. Glede na obetavne preliminarne rezultate, strokovno znanje nosilca projekta in članov projektne skupine ter vzpostavljeno mednarodno sodelovanje verjamemo, da bo projekt pomembno izboljšal razumevanje in terapevtske možnosti te bolezni.