Vloga in aplikativnost krožnih RNA pri raku jeter

Stopnja umrljivosti in incidenca raka na jetrih se po vsem svetu povečuje. Jetrni rak je drugi najpogostejši vzrok smrti pri moških in tretji po skupni smrti po vsem svetu. Rak jeter ima zelo nizko petletno preživetje, 18% v svetu, stopnja recidiva pa je kar 70%. Gre za smrtonosno bolezen predvsem zato, ker so na voljo omejeni diagnostični, prognostični in terapevtski pristopi. Najpogostejši rak jeter je hepatocelularni karcinom (HCC). Bolniki s HCC in njihovi zdravniki se v vsakdanji klinični praksi srečujejo z dvema težavama: pomanjkanje neinvazivnih biooznačevalcev, diagnostičnih ali prognostičnih, in omejeni terapevtski pristopi. Krožne RNA (circRNA) predstavljajo nov razred kovalentno zaprtih enoverižnih RNA, ki imajo v onkologiji več potencialnih aplikacij. So nov razred diagnostičnih in prognostičnih biooznačevalcev ter predstavljajo nov razred RNA terapij. Namen projekta je ovrednotiti potencial circRNA za biooznačevalce in njihov terapevtski potencial pri raku jeter z uporabo izvirnih pristopov sistemske medicine. Tega do sedaj še ni nihče naredil in pričakujemo, da nam bo uporaba orodij sistemske medicine omogočila prepoznati ključne circRNA, ki poganjajo maligni fenotip v HCC, zaradi česar bodo idealne tarče novih terapij in bodo imele tudi vlogo biooznačevalcev v HCC. Menimo, da je za preboj na področju diagnostike in zdravljenja bolnikov z rakom jeter potreben drugačen, originalen pristop k študijam patologije raka jeter. Projekt združuje znanje strokovnjakov iz različnih področij, zdravnikov, računalničarjev in molekularnih biologov ter partnerjev iz tujine, kar bo zagotovilo uspeh projekta. Izkoristili bomo najsodobnejšo tehnologijo sekvenciranja dolgih branj, da pridobimo celotno dolžino zaporedja circRNA v tumorskih in netumorskih tkivih jeter ter v plazmi bolnikov s HCC. S tem pristopom bomo kot prvi ustvarili edinstven nabor podatkov dolgih branj iz trojčka vzorcev istega bolnika. To nam bo omogočilo neposredno primerjavo izražanja circRNA v plazmi in tumorjih jeter ter circRNA s poliA RNA v jetrih, katere sekvenciranje smo že izvedli. Naš cilj je, da z uporabo izvirnega pristopa sistemske medicine k integraciji podatkov transkriptoma in določanju prioritete genov odkrijemo ključne circRNA v HCC in ovrednotimo njihov potencial za biooznačevalce in njihov kancerogeni potencial. Na koncu bomo preizkusili tudi potencial circRNA za tarčo RNA terapije v predkliničnih modelih. Pričakovani rezultati projekta so: (1) Nov unikatni nabor transkriptomskih podatkov HCC iz trojčkov vzorcev, ki bo omogočil analize podatkov, ki do sedaj niso bile možne. (2) Dolga branja zaporedij circRNA, ki bodo omogočila natančno opredelitev njihove dolžine in zaporedja ter odkritje novih circRNA. (3) Identifikacija ključnih circRNA z uporabo originalnih pristopov sistemske medicine na pridobljenem naboru omskih podatkov. (4) Ovrednotenje potenciala ključnih circRNA za biooznačevalce in njihovega kancerogenega potenciala v HCC. (5) Napredek na področju RNA terapij z ovrednotenjem circRNA potenciala v predkliničnih modelih. Projekt bo prispeval k izboljšanju našega razumevanja, kako so circRNA vključene v maligno patologijo raka jeter. To je edinstvena priložnost, da izvedemo obsežno študijo za reševanje dveh problemov v HCC: pomanjkanje neinvazivnih biooznačevalcev in pomankanje novih terapevtskih strategij.