Inovativna imunoterapija raka preko CAR T celic (CARRS)

Imunoterapija raka, ki temelji na avtolognih T celicah, zasnovanih za proizvodnjo himernih antigenskih receptorjev (CAR), je pokazala odlično učinkovitost za omejeno vrsto hematoloških rakov. CAR T celična terapija predstavlja eno od uspešnih zgodb sintetične biologije z odličnim kliničnim translacijskim potencialom, saj je mogoče prilagoditi celično odzivnost in uvesti nove vrste regulacije. Namen projekta je zasnovatiin testirati več inovativnih strategij sintezne biologije, povečati varnost in učinkovitost ter razširiti to vrsto terapije na dodatne vrste raka, da a) oblikujemo CAR, ki bodo manj občutljivi na pobeg antigena, b) spremenijo CAR signalne poti z inženiringom transmembranskih domen, c) uvedba alternativnih signalnih domen za omejevanje izčrpanosti T celic, d) uvedba popolnoma humaniziranih regulatorjev aktivnosti T celic, da se prepreči prekomerna aktivacija, ki lahko povzroči škodljive učinke ali zagotovi počitek T celicam, e) združi signaliziranje CAR poti s signalnimi potmi prirojene imunosti, f) testiranje konceptov v celičnih linijah, primarnih T celicah in na živalskih modelih in g) priprava regulatornega okvira kliničnega preskušanja za najbolj uspešne dizajne. Projekt temelji na sodelovanju med sinteznimi biologi, imunologi in kliniki, ki so motivirani za prenos napredka v sintetični biologiji in imunologiji pacientom. Člani konzorcija so pred kratkim sodelovali pri pridobivanju sredstev za instrumente za pripravo terapevtskih T celic za terapijo ALL in DLBCL, ki bodo začel delovati leta 2022. Projektne naloge bodo izvajali interdisciplinarnim timi s pomembnim prispevkom zdravnikov na začetku in pripravo regulativne zahteve za podporo učinkovitemu prevajanju v kliniko. Projekt združuje razširitev obstoječih CAR na dodatne hematološke indikacije, ki bi jih bilo mogoče najhitreje prevesti v klinično uporabo, in bolj ambiciozne inovativne strategije za zagotavljanje varnejših in učinkovitejših tehnoloških platform, ki bi se lahko uporabljale tudi za druge vrste raka. Pričakujemo, da bi orodja, razvita v tem projektu, v prihodnosti lahko prispevala tudi k temu, da bi bila CAR T celična terapija bolj primerna za trdne tumorje. Več ciljev (npr. WP3 in WP4) bo zagotovilo vpogled v mehanizme signalizacije celic CAR T in preoblikovanje alternativnih signalnih poti, zlasti ker nekatera ključna vprašanja o molekularnih mehanizmih pri iniciaciji signala še vedno niso povsem razumljena, kot je npr. na minimalno velikost signalnega skupka, vključenost različnih signalnih poti ali vlogo transmembranskih domen pri signalizaciji. Predlagane strategije in orodja za sintetično biologijo v tem projektu naj bi bili robustni, z majhnim številom komponent, ki bi jih lahko dostavil en sam vektor lentivirusov in, kar je pomembno, temeljili na človeških proteinih, zato bi obstojnost T celic, ki izražajo te komponente v telesu morala biti boljša v primerjavi z ektopičnimi (mikrobnimi ali rastlinskimi) receptorji, kar naj bi preprečilo odstranjevanje celic, ki izražajo tuje antigene. Kljub ambicioznim ciljem obstoječi preliminarni rezultati v vseh glavnih smereh raziskav in odlični člani ekipe podpirajo izvedljivost projekta. Pričakujemo, da bo ta projekt dosegel pomemben znanstveni napredek in pokazal koristi javnega financiranja znanosti.