Multi-omska raziskava signalne poti NFkB pri multipli sklerozi

Skupina transkripcijskih faktorjev NFκB so osrednji mediatorji kritičnih dogodkov celične signalizacije, povezanih z vnetjem. Pokazali smo, da so variante tveganja za multiplo sklerozo (MS), odkrite v asociacijskih študijah na celotnem genomu (GWAS), obogatene v bližini vezavnih mest NFκB, aktivnih v CD4+ T celicah, in da haplotip tveganja MS v lokusu NFKB1 izrazito poveča od TNFα odvisno raven fosforilacije NFkB v naivnih celicah CD4+ T. Domnevamo, da varianta tveganja za MS v lokusu NFKB1 (rs228614) povzroči stabilne spremembe odziva na dražljaj CD4+ T celic, ki jih povzroča spremenjena signalizacija, posredovana z NFκB, za katero so značilni: (i) nižji prag aktivacije CD4+ T celic, odvisen od dražljaja; (ii) nekontekstualna aktivacija genov; in (iii) posledično povečana stopnje celičnega preživetja in proliferacije ob dražljaju. To hipotezo bomo preizkusili s kvantificiranjem od stimulacije odvisne aktivacije NFκB v CD4+ T celicah z multi-omskim pristopom pri zdravih posameznikih in bolnikih z MS z različnimi genotipi rs228614 ter posledičnimi spremembami regulatornih programov genov in funkcionalnih odzivov CD4+ T celic. Domnevamo, da med številom boleznskih alelov in odzivom na ravni fosforilacije NFκB in aktivacijo tarčnih genov. Tako povečane ravni fosforilacije NFκB znižajo aktivacijski prag CD4+ T celic in povečajo njihovo preživetje in proliferacijo, kar povzroči izredno nestabilno stanje, ki poveča tveganje za razvoj bolezni.