Razvoj koncepta za mehanistično napovedovanje fibroze in proženja koagulacije krvi, ki jo povzročajo vdihani materiali (uCellnNet)

OZADJE Vsako leto umre 7 milijonov ljudi zaradi vdihavanja delcev v onesnaženem zraku, ki povzroča hude bolezni, povezane s kroničnimi vnetji, vključno s pljučno fibrozo. Z naraščajočim številom umetno narejenih nanodelcev, ki se znajdejo na tržišču in v okolju, nevarnost vdihavanja le teh konstantno narašča. Za ublažitev tveganja bolezni so potrebne učinkovite rešitve na osnovi nanotoksikoloških preiskav. TEŽAVA Učinkovito napovedovanje bolezni, povezanih s kroničnimi vnetji, trenutno ovira pomanjkanje mehanističnega razumevanja in trenutno omejen doseg toksikoloških preiskav. 200 človek-let smo potrebovali za odkritje mehanizma odgovornega za sprožanje kroničnega vnetja. Da bi razumeli razvoj še bolj zapletenih bolezni, kot je fibroza, v mnogo krajšem časovnem obdobju, je nujno potrebna sprememba paradigme pri odkrivanju mehanizmov. Očitno na način brez uporabe živali. CILJ Najpomembnejši cilj predlaganega projekta je razviti nov koncept, ki spreminja paradigmo in temelji na visokopretočni identifikaciji vzročno povezanih mrež ključnih molekularnih dogodkov in ga validirati na primeru fibroze, ki jo povzročijo vdihani nanodelci. REŠITEV Za pospešitev mehanističnega odkrivanja razvoja bolezni predlagamo nov uCellnNet koncept, s katerim želimo razdeliti odziv kompleksnega nativnega tkiva z razvejano mrežo interakcij in molekularnimi dogodki med več vrstami celic v mrežo parov posameznih tipov celic, med katerimi lahko opazujemo posamezne načine interakcij. Za visokopretočno spremljanje le teh v realnem času bomo razvili napravo s celicami naseljenimi na stekleni čip z mikronsko ločljivostjo - uCellnNet Interaction Mode Inspector. Na koncu bomo predlagani koncept uCellnNet validirali še na trenutni hipotezi signalne poti pri razvoju fibroze, ki vključuje tri ključne tipe celic (pljučne epitelijske celice, makrofage in fibroblaste). SPOSOBNOST SKUPINE Da bi dosegli tako ambiciozen cilj, smo v projekt vključili multidisciplinarno skupino, ki je že prispevala k odkritju mehanizma kroničnega vnetja, ki ga povzročajo nanodelci, objavljenem v ugledni reviji Advanced Materials (IF 27). Skupino sestavljajo vrhunski strokovnjaki s področij naprednega visoko-ločljivostnega slikanja živih celic, toksikologije vdihanih nanomaterialov, sistemske biologije, lipidne regulacije koagulacijskih encimov, slikovne analize vodene z umetno inteligenco in izdelave prototipov stekla na mikronski skali, kiarzagotavlja izvedljivost projekta. VPLIV (znanstveni, družbeni, ekonomski) Če bo projekt uspešen, bo neposredno vplival na razumevanje razvoja fibroze. Poleg tega lahko koncept uCellnNet pospeši mehanistične raziskave zgodnjih molekularnih dogodkov in njihovih vzročnih povezav pri razvoju bolezni, ki jih povzročajo nanodelci, ter kroničnih bolezni na splošno, katere je mogoče veliko hitreje uvesti v prihodnje regulativne okvire. To lahko privede do visokopretočnega toksikološkega napovedovanja varnosti nanomaterialov brez uporabe živali. Ta projekt tako neposredno podpira varno uvajanje različnih prahov, mikromaterialov in nanomaterialov na tržišče, kar bo vplivalo na kemijski, nanotehnološki kot tudi elektrotehnični sektor.