Razvoj mlečnokislinskih bakterij za ciljano dostavo protitumorskih učinkovin

Ciljana dostava protitumorskih učinkovin rakavim celicam in vivo ostaja eden glavnih izzivov pri doseganju dobrih terapevtskih izidov in zmanjšanju neželenih učinkov. Učinkovine se sprostijo iz dostavnih sistemov pod vplivom dejavnikov, ki so neodvisni od patofiziologije tumorja in njegove lokacije, kar ima za posledico nižjo koncentracijo zdravila, dostavljenega v tumorsko tkivo in povečane stranske učinke v zdravih tkivih. Sistemi za ciljano dostavo osnovani na bakterijah z visoko selektivnostjo za tumorje lahko povečajo kopičenje administriranega protitumorskega zdravila v tumorskem tkivu in lokalizirajo njegovo delovanje na tumor, hkrati pa zdravo tkivo zaščitijo pred toksičnimi stranskimi učinki zdravil. V predlaganem projektu želimo razviti varne mlečnokislinske bakterije Lactococcus lactis, ki bodo sposobne specifično ciljati rakave celice in v njih selektivno sprožiti celično smrt z dostavo citotoksičnega proteina za katerega nosijo zapis. Ciljanje tumorjev bomo dosegli s predstavitvijo na bakterijski površini peptida specifičnega za rakave celice, ki ga bomo izolirali s presejanjem fagnih peptidnih knjižnic na intaktnih rakavih celicah. Kot citotoksično domeno bomo uporabili proapoptotični protein (TRAIL) z močnim protitumorskim delovanjem proti različnim vrstam raka. Razvite bakterije bomo ovrednotili in vitro na celičnih modelih kolorektalnega raka in in vivo na modelu človeških kolorektalnih ksenograftov v miših. Naš predlog predstavlja nov pristop k uporabi L. lactis, kot dostavnega vektorja za protitumorske učinkovine. Rezultati naših predhodnih raziskavah govorijo v prid izvedljivosti predlaganega projekta. Nedavno smo razvili L. lactis, ki ima na površini sočasno predstavljene majhne proteinske vezalce tumorskih antigenov za ciljanje in proteine, ki vežejo citokine, za protivnetno delovanje. V predlaganem projektu bomo to delo nadgradili z uporabo peptidnih ligandov, ki lahko ločijo med rakavimi in normalnimi, zdravimi celicami in niso omejeni na prepoznavo le enega površinskega tumorskega receptorja. Razvite bakterije, z afiniteto do tumorja, bi lahko in vivo omogočile kopičenje in podaljšano zadrževanje visokih koncentracij citotoksičnih proteinov v tumorskem tkivu. Lokalizirana protitumorska aktivnost, posredovana z rekombinantnimi bakterijami, bi povzročila manj sistemskih stranskih učinkov, zlasti v primerjavi s trenutno uporabljenimi režimi zdravljenja. Blažji neželeni učinki bi lahko omogočili uporabo večjih odmerkov in s tem boljši učinek. Poleg tega lahko probiotična in imunomodulatorna aktivnost laktokokov zagotovi dodaten blagodejni učinek pri nekaterih vrstah raka, še posebej tistih, ki so povezani z vnetjem kot je kolorektalni rak.