Adjuvansi naslednje generacije za mukozna cepiva

V svetu trenutno vlada akutno pomanjkanje mukoznih adjuvansov. Napredek v razumevanju prirojene imunosti je odprl nove možnosti za razvoj mukoznih cepiv. Prirojeni imunski sistem sestavljajo APC, zlasti dendritične celice (DC), ki vsebujejo vrsto receptorjev prirojene imunosti. Ligandi teh receptorjev stimulirajo DC, da učinkoviteje sprejmejo in predstavijo antigene in zagotovijo nepogrešljive začetne signale, ki določajo vrsto, velikost in trajnost pridobljenega odziva, zato predstavljajo obetavne spojine vodnice za razvoj novih adjuvansov. Ligandi receptorjev prirojene imunosti lahko izzovejo tako mukozni kot tudi sistemski imunski odziv, ki pa nista nujno dovolj učinkovita, hkrati pa lahko tudi pride do toksičnosti in pojava tolerance. Preko hkratne aktivacije različnih receptorjev prirojene imunosti z zmesjo njihovih agonistov pa lahko pride do zaobidenja tolerance in občutnega ojačanja signala ter s tem do učinkovitejšega imunskega odziva. Kovalentna povezava več takšnih agonistov v konjugate pa odziv le še poveča. Najti sinergistične kombinacije adjuvansov za ustvarjanje močnih imunskih odzivov je zato ključnega pomena za racionalno načrtovanje in razvoj mukoznih cepiv. Obenem pa nam to omogoča znižanje odmerka adjuvansa, s čimer se zniža tudi potencialna toksičnost. Naš ključni raziskovalni cilj je razvoj inovativnih adjuvansov sposobnih povečanja imunogenosti mukoznih cepiv. V okviru projekta predlagamo dva pristopa: (i) farmakokinetično optimizacijo agonistov NOD2, za katere je znano, da lahko delujejo kot mukozni adjuvansi in (ii) napreden večtarčni pristop k razvoju adjuvansov z izkoriščanjem sinergij prirojenega imunskega sistema v eni sami molekuli. Da bi to dosegli, bomo uporabili napredno kemijsko strategijo za usmerjanje imunskega sistema s konstrukcijo kovalentno povezanih multivalentnih konjugatov, sestavljenih iz agonistov NOD2 in drugih agonistov prirojene imunosti v dosedaj še nepoznanih sinergističnih kombinacijah. Ti konjugati bodo omogočili hkratno ciljanje več tarč in tako omogočili navzkrižno aktivacijo prirojenega imunskega sistema. Nanodelci se že dolgo uporabljajo za dostavo antigenov in adjuvansov, hkrati pa izboljšajo stabilnost spojin, zato jih bomo uporabili za formulacijo naših spojin. Prelomni rezultati tega projekta nam bodo omogočili, da izkoristimo moč imunskega sistema in utiramo pot cepivom naslednje generacije. Inovativni adjuvansi bodo uporabni kot del mukoznih cepiv proti številnim starim in novim mukoznim patogenom in tako izboljšali javno zdravje, medtem ko bodo naše ugotovitve dodatno osvetlile osnovne mehanizme, ki ležijo v ozadju prirojene imunosti.