Razvoj novih antibiotikov s sočasnim zaviranjem beta-laktamaz in penicilin-vezočih proteinov

Po več kot 70 letih, odkar so bili prvič uporabljeni v medicini, penicilini in druge spojine iz skupine β-laktamov še vedno ostajajo daleč najpomembnejši strukturni razred antibiotikov v klinični uporabi. β-Laktamski antibiotiki delujejo protibakterijsko tako, da se vežejo na penicilin-vezoče proteine (PBP), vključene v sintezo bakterijske celične stene, in zavrejo njihovo delovanje. To vodi v razpad in smrt bakterijske celice. Žal se klinična uporabnost β-laktamov drastično zmanjšuje zaradi pojava β-laktamaz, posebnih encimov, ki so sposobni razgraditi (in posledično inaktivirati) β-laktame, preden lahko le-ti zavrejo PBP-je. Zaradi naraščajočega pojavljanja super-odpornih bakterij (tj. bakterij, ki so odporne na praktično vse do sedaj znane β-laktamske antibiotike) in zmanjšane občutljivosti na obstoječe antibiotike kot posledica delovanja β-laktamaz, postaja razvoj novih protibakterijskih učinkovin vedno resnejši globalen izziv za moderno medicino in znanost. Biciklični boronati (BCB) predstavljajo obetajoči skelet s širokospektralnim zaviralnim delovanjem napram bakterijskim β-laktamazam, ki so ključne za razvoj odpornosti na β-laktamske antibiotike, predvsem pri Gram-negativnih bakterijah. BCB izkazujejo velik klinični potencial, saj hkrati zavirajo serinske- in metalo β-laktamaze (SBL in MBL). V okviru prijavljenega podoktorskega projekta zato načrtujemo odkrivanje in razvoj novih tipov antibiotikov s hkratnim zaviralnim delovanjem napram SBL, MBL in PBP. To bomo poskušali doseči s pripravo novih analogov, ki bodo vsebovali strukturne elemente β-laktamov, kakor tudi elemente farmakofora BCB. Poleg inovativne kemijske sinteze, se bomo ukvarjali tudi z razvojem novih metod načrtovanja protibakterijskih učinkovin in celostnim biološkim vrednotenjem pripravljenih spojin na strukturnem, biokemijskem ter mikrobiološkem nivoju. Predlagan projekt bo tako pomemben prispevek k odkrivanju novih protibakterijskih učinkovin, ki naj bi hkrati delovala po do sedaj še neizkoriščenih poteh, ter doprinos k razumevanju mehanizmov bakterijske odpornosti. Med izvajanjem projekta bomo skupaj s partnerji iz Slovenije in tujine razvijali naslednja orodja, pomembna za razvoj farmacevtsko-kemijskih znanosti: strukturno-podprto načrtovanje in načrtovanje na osnovi fragmentov, optimizacija spojin vodnic, asimetrična organska sinteza, razvoj novih metod sintezne organske kemije in njihova optimizacija (npr. z uporabo večstopenjske paralelne sinteze, mikrovalovnega reaktorja, novih katalizatorjev itd.). V največji meri, bomo svoj raziskovalni fokus usmerili predvsem v specifiko uporabe omenjenih orodij za odkrivanje protibakterijskih učinkovin z novimi mehanizmi delovanja. Preboj na tem področju, bi namreč lahko rešil problem pojava rezistentnih bakterijskih sevov in močno zmanjšala število smrti zaradi naraščajočega števila bolnišničnih in drugih okužb z superbakterijami.