Endogeni virusni elementi v patogenezi sladkorne bolezni tipa 1

Sladkorna bolezen tipa 1 (T1D) je ena najpogostejših kroničnih bolezni endokrinega sistema, ki je povezana z več smrtno nevarnimi sočasnimi boleznimi. Medtem ko etiopatogeneza T1D še vedno ni znana, se domneva, da je v razvoj bolezni vključena kombinacija genetskih in okoljskih dejavnikov, kot so mikrobne okužbe. Glavni model za preučevanje genetske predispozicije za T1D zajema polimorfizme znotraj regije HLA, ki je odgovorna za specifičnost predstavitve antigenov limfocitom. Mnogi ponavljajoči se elementi in endogeni virusni elementi (EVE) prispevajo h genomski reorganizaciji HLA. Taki elementi so človeški endogeni retrovirusi (HERV) in ne-LTR retrotranspozoni, vključno z dolgimi in kratkimi razpršenimi jedrnimi elementi (LINE in SINE). V skladu z njihovim parazitskim izvorom in sebičnim vedenjem, je genska regulacija, ki jo vsiljujejo EVE, glavni vir genetskih variacij in nestabilnosti v človeškem genomu in lahko predstavlja manjkajočo povezavo med genetsko dovzetnostjo in okoljskimi dejavniki nastanka T1D. Namen tega projekta je razjasniti vpletenost endogenih virusnih elementov, ki bi lahko spodbujali klonsko razmnoževanje celic, v katerih EVE spreminjajo specifične genomske regije, povezane z imunskim sistemom, in tako vplivajo na razvoj sladkorne bolezni tipa 1. V raziskavo bomo vključili otroke z novo-odkrito T1D, ki bodo v obdobju enega leta sprejeti na Oddelek za otroško endokrinologijo, sladkorno bolezen in presnovne bolezni UKC Ljubljana. Približno 50 novo-odkritih udeležencev bo pregledanih za aktivne EVE za identifikacijo preiskovancev z znatno izraženimi EVE za nadaljnjo posameznocelično analizo transkriptomov. Identifikaciji avtoreaktivnih podtipov imunskih celic z različno izraženimi EVE bo sledilo razvrščanje teh celic s pretočno citometrijo. Na razvrščenih podtipih bo potrjena ekspresija EVE in konstruirani bodo visokokakovostni personalizirani genomi. Ti bodo služili kot referenca in omogočili natančno napovedovanje integracijskih/restrikcijskih mest EVE v kompleksnih HLA in drugih genomskih regijah. Napovedana mesta bodo nato potrjena na neodvisni kohorti novoodkritih otrok s T1D, z namenom ugotovitve njihovega potenciala za uporabo v kliniki (biomarkerji in terapevtske tarče). Vsaka faza predlaganega projekta bo pripomogla k znanstveni vrednosti obstoječega področja, hkrati pa bo predstavljala temelj za informirane odločitve v naslednji načrtovani fazi v projektu. Za dosego zastavljenih ciljev so v vsaki fazi predvidene rezervne strategije s katerimi bomo zagotovili doseganje načrtovanih ciljev. Pričakovani rezultati študije bodo imeli velik znanstveni, kot tudi klinični pomen za zgodnjo diagnozo in terapijo s ciljem preprečevanja razvoja in napredovanja sladkorne bolezni.