Farmacevtska kemija: načrtovanje, sinteza in vrednotenje učinkovin

Dolgoročni cilj raziskovalnega programa je odkritje novih biološko aktivnih majhnih molekul z možnostjo razvoja v učinkovine za uporabo na pomembnih terapevtskih področjih. Cilj bomo dosegli z uporabo kombinacije različnih farmacevtsko-kemijskih pristopov. V naslednjem obdobju se bo raziskovalni program osredotočil na odkrivanje, racionalno načrtovanje, sintezo in biološko vrednotenje molekul z delovanjem na validirane tarče. Ta postopek bo ustvaril nove protinevrodegenerativne, protimikrobne, imunomodulatorne in protitumorne spojine, ki so zelo pomembne za javno zdravje. Raziskovalni program bo obravnaval različne tarče učinkovin, ki sodelujejo pri transmembranski in znotrajcelični signalizaciji, kot so npr. bakterijski in človeški encimi, membranski, znotrajcelični in jedrni receptorji ter ionski kanali. Uporabljali bomo sodobne strategije farmacevtske kemije, vključno z biomimetičnim pristopom in z načrtovanjem, ki išče navdih v naravnih produktih, načrtovanjem učinkovin na osnovi fragmentov, pristopi za doseganje selektivnosti in učinkovinam podobnih lastnosti. Oblikovali bomo tudi spojine, ki lahko hkrati modulirajo dve ali več tarč hkrati. Glavna področja raziskav, predlaganih za naslednje programsko obdobje, vključujejo razvoj novih učinkovin, ki delujejo na (i) nevrodegeneracijo z zaviranjem holin-esteraz, monoamin-oksidaz in kinaz ter modulacijo monoaminergičnih receptorjev in oksidativnih tarč, (ii) na več učinkovin odporne bakterije in koronaviruse z zaviranjem DNA giraze, topoizomeraze IV, MurA, D-Ala-D-Ala ligaze B, penicilin-vezočih proteinov, proteasoma, reduktaze enoil acil prenašalnega proteina (InhA) in cisteinskih proteaz, (iii) imunski sistem z modulacijo Tollu podobnih receptorjev in galektinov, zaviranjem imunoproteasoma in z O-vezane ß-N-acetilglukozamin transferaze (OGT), (iv) rakava stanja z zaviranjem hERG, kalijevih napetostnih kanalov (Kv1.3), beljakovine toplotnega šoka 90 (Hsp90) , DNA topoizomeraze II?, in proteasoma ter modulacijo prostaglandinskega E2 receptorja 4 (EP4). Pomemben del raziskovalnega programa bodo tudi toksikološki vidiki pri procesu odkrivanja učinkovin, vključno z določanjem (i) PADMET lastnosti novih spojin, (ii) mehanizma toksičnosti endokrinih motilcev, (iii) vpliva presnove na biološko aktivnost in toksičnost in (iv) učinkov antioksidantov na oksidacijsko stabilnost spojin.

Pomen predlaganega raziskovalnega programa za razvoj znanosti je v (i) odkrivanju novih biološko aktivnih spojin z možnostjo razvoja v učinkovine za pomembna terapevtska področja in (ii) razvoju metod za njihovo načrtovanje, sintezo in vpogled v njihov mehanizem delovanja na molekularni ravni. Rezultat raziskovalnega programa bodo inovativne nove molekule, ki bodo delovale kot modulatorji pomembnih validiranih tarč učinkovin na področju nevrodegenerativnih, protimikrobnih, imunomodulatornih in protirakavih učinkovin. Poleg tega bomo preučevali PADMET lastnosti teh novih spojin in vpliv njihovega metabolizma na biološko aktivnost in toksičnost. Znanje, pridobljeno med tem predlaganim raziskovalnim programom, bo imelo visoko znanstveno vrednost in bo neposredno uporabno v predkliničnih fazah odkrivanja učinkovin. Strategije zdravljenja nevrodegenerativnih motenj, kot so Alzheimerjeva in Parkinsonova bolezen, nalezljivih bolezni, ki jih povzročajo odporne bakterije in korona virusi, bolezni imunskega sistema in raka, predstavljene v tem raziskovalnem programu, so bile doslej premalo raziskane, vendar lahko vodijo do obetavnih novih spojin vodnic in potenciala učinkovin. Pridobljene informacije o pojavu in škodljivih učinkih nekaterih kemikalij na zdravje ljudi v predlaganem raziskovalnem programu bodo zelo pomemben prispevek k pripravi smernic, direktiv in predpisov za usklajeno ocenjevanje in obvladovanje tveganj na nacionalni in evropski ravni. To bo pomembno prispevalo k znanstveni osnovi varovanja javnega zdravja.

Slovenska farmacevtska industrija je trenutno ena najpomembnejših panog v slovenskem gospodarstvu. Kljub sedanji generični naravi je slovenska farmacevtska industrija raziskovalno naravnana in zahteva kreativne in kompetentne znanstvenike. Mladi znanstveniki, izobraženi v predlaganem raziskovalnem programu, bodo pridobili kompetence za samostojno ustvarjalno delo v farmacevtski industriji, kjer bodo ustvarili nove raziskovalne usmeritve. Bodo odlično usposobljeni za raziskovalno delo v farmacevtski industriji, na univerzah, drugih raziskovalnih inštitutih in vladnih agencijah. Člani programske skupine so bili v prejšnjem obdobju mentorji dvaindvajsetim doktorjem znanosti, ki so vsi uspešno našli zaposlitev: dvanajst v farmacevtski industriji, osem v visokošolskih in javnih raziskovalnih ustanovah in dva v tujini. To je velik družbeno-ekonomski dosežek prejšnjega raziskovalnega programa in je zagotovilo za varno prihodnost bodočih doktorskih študentov. Predlagani raziskovalni program bo ustvaril nove biološko aktivne spojine z velikim potencialom za razvoj novih spojin vodnic in kandidatov za klinična testiranja. Te spoijne so lahko odlično izhodišče za razvoj inovativnih zdravil v sodelovanju s slovensko in mednarodno farmacevtsko industrijo. Rezultati, povezani z razvojem alternativnih poti za sintezo učinkovin, zaščitenih z več patentnimi prijavami, najdejo neposredne aplikacije v slovenski generični farmacevtski industriji. Nekateri rezultati raziskovalnega programa so dosegli tako visoko stopnjo tehnološke zrelosti da je mogoča ustanovitev odcepljenih ("spin-off") podjetij. Spodbujanje znanstvene odličnosti, ki je eden glavnih ciljev predlaganega raziskovalnega programa, bo prispevalo k uveljavljanju slovenske znanosti z objavami v vodilnih znanstvenih revijah in sodelovanjem na najpomembnejših mednarodnih znanstvenih konferencah po vsem svetu. Široka mreža mednarodnih sodelovanj, ki so pomemben atribut predlaganega raziskovalnega programa, je dober način za promocijo slovenske znanosti in vzpostavitev strateških povezav v korist slovenske in svetovne znanosti. Vse te dejavnosti bodo prispevale k ustvarjanju in ohranjanju nacionalne identitete države v Evropi in po svetu. Socialni razvoj Slovenije in rast njene znanstvene kulture sta pomembna cilja predlaganega raziskovalnega programa. Komuniciranje programskih dejavnosti z različnimi ciljnimi skupinami je tako nujno. Vsi raziskovalci, ki sodelujejo v programu, bodo promovirali program in zagotovili, da bodo njihovi raziskovalni rezultati predstavljeni javnosti na način, ki ga bo razumel vsakdo. To bo izboljšalo razumevanje javnosti o postopkih odkrivanja zdravil, raku, bakterijskih okužbah, nevrodegenerativnih boleznih in boleznih imunskega sistema. Tako bo izboljšana ozaveščenost o izzivih, na katere se odziva predlagani program, in prispevalo k popularizaciji znanosti med mladimi in v družbi.