Molekularni mehanizmi specifičnosti pri uravnavanju izločanja in delovanja citokinov mišičnega izvora

Naslov: Molekularni mehanizmi specifičnosti pri uravnavanju izločanja in delovanja citokinov mišičnega izvora Akronim: MyoCRINE Ozadje: Fizična aktivnost je eden najučinkovitejših načinov preprečevanja razvoja kroničnih nenalezljivih bolezni, kot so debelost, sladkorna bolezen tipa 2, bolezni srca in ožilja, pa tudi nekatere vrste raka in nevropsihiatrične motnje. Predvideva se, da sekrecija interlevkina-6 (IL-6) in ostalih miokinov med krčenjem skeletnih mišic, predstavlja enega izmed glavnih mehanizmov, s katerim vadba preprečuje nastanek teh bolezni. Signalizacijo miokinov bi tako lahko uporabili pri farmakološkem zdravljenju the bolezni. Na žalost terapij, ki temeljijo na miokinih še ni. Po drugi strani pa imajo terapije, ki zavirajo delovanje IL-6, prototipičnega in prvega odkritega člana družine miokinov, odlične klinične rezultate v revmatologiji. Zaključimo lahko, da v razumevanju pozitivnih učinkov IL-6 torej obstaja še veliko neznank. Opredelitev problema: Povečanje izločanja IL-6 iz kontrahirajočih skeletnih mišic med vadbo zavira vnetne procese in izboljša presnovno homeostazo. Po drugi strani pa povečano izločanje IL-6 iz imunskih celic in maščobnega tkiva, kar je značilno za kronične vnetne revmatične bolezni, debelost, fizično neaktivnost, kot tudi za staranje, pospešuje vnetje in vodi v presnovno disregulacijo. Mehanizmi, ki določajo, ali IL-6 zavira ali pospešuje vnetne procese in ovira regulacijo presnove, še niso pojasnjeni. Hipoteze: Da bi razložili nasprotujoče si učinke IL-6 in osvetlili dosedanje domneve, smo oblikovali tri hipoteze: 1) Kontrakcije in drugi dražljaji vodijo do izločanja ločenih populacij IL-6; 2) Mišično specifične in od dražljajev odvisne posttranslacijske modifikacije IL-6 modulirajo njegovo delovanje; 3) IL-6 ima alternativne (nekanonične) receptor(je) IL-6. Cilji projekta: Cilj projekta MyoCRINE je razjasniti nasprotujoče si delovanje mišičnega IL-6 (miokina) v primerjavi z IL-6, ki izvira iz ostalih tkiv (ki ni miokin). Specifični cilji so: 1) Raziskati, če in kako kontrakcije uravnavajo specifične populacije IL-6 in drugih citokinov; 2) Preučiti uravnavanje in biološko vlogo posttranslacijskih modifikacij IL-6; 3) Preučiti vlogo alternativnih receptorjev IL-6 in modulatorjev receptorjev. Izvedba: Cilje projekta MyoCRINE bomo dosegli z interdisciplinarnim sodelovanjem raziskovalcev temeljnih biomedicinskih ved z Medicinske fakultete (Univerza v Ljubljani) in Instituta Jožef Stefan z raziskovalci in zdravniki Kliničnega oddelka za revmatologijo (Univerzitetni klinični center Ljubljana) ter Oddelka za intenzivno interno medicine (Splošna bolnišnica Celje). Interdisciplinarna skupina raziskovalcev bo opravila najsodobnejše raziskave s pomočjo naprednih tehnik in modelov, kot so oživčene humane skeletnomišične celice, napredna kvantitativna fluorescenčna mikroskopija s konfokalno in visokoločljivostno mikroskopijo STED in SIM, od bližine odvisna biotinska identifikacija (BioID), kakor tudi z uporabo standardnih molekularno-bioloških tehnik. Sodelovanje z zdravniki specialisti revmatologije in intenzivne medicine nam bo omogočilo analizo kliničnih podatkov in vzorcev, kar bo povečalo verjetnost prenosa znanja iz laboratorija v klinično prakso. Pomen: Pričakujemo, da bo projekt MyoCRINE pomembno prispeval k področju IL-6 in biologiji miokinov, predvsem kar zadeva molekularne mehanizme raznolikih in nasprotujočih si bioloških vlog IL-6. Preučevanje posttranslacijskih modifikacij IL-6 bi lahko prispevalo k razvoju novih diagnostičnih testov, ki bi zaznavali molekule IL-6, ki izvirajo iz različnih tkiv oziroma imajo različne biološke učinke. Nadalje bi lahko alternativni receptorji IL-6, če se izkaže, da obstajajo, predstavljali nove farmakološke tarče.