Katepsina B in X v tumorskih matičnih celicah raka dojke – molekulske tarče in pomen za protitumorno terapijo

Kljub napredku v zadnjih letih se pri zdravljenju raka dojke še vedno spopadamo s številnimi izzivi. Ključna cilja za izboljšanje statusa pacienta sta premagovanje ponovnega pojava raka in izogibanje odpornosti na terapijo. Neuspeh pri protitumorni terapiji lahko med fenotipsko in funkcijsko heterogeno populacijo celic z različno stopnjo diferenciacije znotraj tumorjev, večinoma pripišemo tumorskim matičnim celicam (TMC). TMC predstavljajo majhno skupino celic s tumorigenim potencialom, ki so odporne na obstoječo protitumorno terapijo in lahko povzročijo ponovni pojav bolezni. Za izboljšanje učinkovitosti zdravljenja raka dojke in preživetja bolnikov zato nujno potrebujemo nove pristope, ki bi bili poleg diferenciranih celic učinkoviti tudi proti TMC. Ciljanje proteolitičnih encimov, povezanih z napredovanjem raka, kot sta katepsina B in X, si zasluži pozornost pri raziskavah terapije, usmerjene proti TMC. Pri raku imata izražanje in aktivnost teh sorodnih lizosomskih cisteinskih karboksipeptidaz pomembno vlogo pri razgradnji zunajceličnega matriksa, invaziji tumorja, migraciji, metastaziranju in angiogenezi, njuno povečano izražanje pa je povezano s celičnim fenotipom manj diferenciranih celic in TMC. Katepsina B in X lahko selektivno uravnavamo z nizko molekularnimi inhibitorji. Pokazano je bilo, da ti inhibitorji lahko spremenijo fenotip TMC v bolj diferencirane celice in zmanjšajo napredovanje tumorja. Ker katepsina B in X delujeta znotraj strogo reguliranih proteoliznih omrežij, je potrebno razumevanje njunega delovanja na tarče nižje v kaskadah v TMC. V predlaganem projektu zato nameravamo identificirati molekulske tarče katepsinov B in X v TMC raka dojke in ovrednotiti njihov pomen za protitumorno terapijo. Naš cilj je tudi identificirati in ovrednotiti udeleženost katepsinov B in X v glavnih signalnih poteh, ki so ključne za nastanek in vzdrževanje matičnosti. Interakcije med katepsinoma B in X ter njunimi molekulskimi tarčami bomo ovrednotili glede vpliva na funkcijske lastnosti TMC raka dojke v modelih migracije in invazije tumorskih celic in vitro ter in vivo na tumorskih mišjih modelih. To bo pomembno prispevalo k razumevanju pomena proteolznih encimov pri vzdrževanju in diferenciaciji TMC raka dojk. Skupaj bodo rezultati našega predlaganega projekta predstavljali pomemben doprinos k razvoju novih strategij, ki bodo lahko zaobšle omejitve in izboljšale klinične izide trenutnih protitumornih terapij.