Avtologni imunohibridomi in napredno zdravljenje trojno negativnega raka dojk stadijev II in III

Rak dojk (RD) je pomembna in pogosta bolezen, ki prizadene večinoma zdravje žensk, obenem pa je drugi najpogostejši vzrok smrti zaradi raka pri ženskah. Je zelo heterogena bolezen zaradi raznolikih morfoloških značilnosti, različnih izhodov in odzivnosti na trenutno razpoložljive vrste terapij. Zaradi omenjene visoke stopnje heterogenosti RD ne moremo obravnavati kot eno vrsto bolezni, zato ga delimo v tri podtipe, ki so bolj homogeni: RD z izraženimi hormonskimi receptorji (estrogenski in progesteronski), Her2 – pozitivni, ter trojno negativni RD (TNRD), za katerega je značilno neizražanje tako estrogenskih in progesteronskih receptorjev kot proteina HER2. TNRD predstavlja približno 10 - 15% vseh RD, zanj pa sta značilna agresiven potek, s trendom zgodnje ponovitve in razsejanja v pljuča, jetra in centralni živčni sistem ter posledično slabše preživetje. Pri večini bolnikov s TNRD poteka standardno zdravljenje z neoadjuvantno kemoterapijo, ki ji sledita operativna odstranitev tumorja in radioterapija. Z neoadjuvantnim zdravljenjem pri približno 30% bolnikov dosežemo popolno remisijo (CR), ki je povezana z odlično prognozo. Bolniki brez patološke popolne remisije (pCR) pa v več kot 50% primerov razvijejo oddaljene razsevke, večinoma v 2 letih po diagnozi. Srednje celokupno preživetje pri razsejanem TNRD je slabo (samo 1 leto). Ker so trenutne možnosti osnovnega zdravljenja zgodnjega in razsejanega TNRD omejene le na kemoterapijo, bi za boljše obvladovanje bolezni nujno potrebovali nove, učinkovite terapevtske pristope. Imunska terapija z inhibitorji imunskih nadzornih točk, ki prekinejo tumorsko supresijo specifičnih protitumorskih celičnih imunskih odzivov, je v zadnjem desetletju postala ena od obetavnih strategij tudi pri zdravljenju TNRD, s katero lahko izboljšamo stopnjo preživetja tovrstnih bolnikov. V številnih kliničnih raziskavah uporabe monoklonskih protiteles, ki zavirajo imunske nadzorne točke (CTLA-4, PD-1 in PD-L1) pri TNRD, se je najbolj izkazalo zdravilo atezolizumab (monoklonsko protitelo proti PD-L1), zato so ga uvedli v prvo linijo zdravljenja razsejanega ali neoperabilnega lokalno napredovalega TNRD. Ker je TNRD dokazano imunogen, nameravamo v okviru predlaganega projekta razviti in klinično preskusiti celično cepivo v obliki avtolognih imunohibridomov (aHyC), izdelanih z elektrofuzijo dendritičnih celic (DC), pripravljenih iz monocitov in obsevanih tumorskih celic (TC) vsakega posameznega bolnika. Tako želimo DC, ki so najučinkovitejše antigene predstavljajoče celice, opremiti s celotno paleto potencialno imunogenih tumorsko izraženih antigenov, s čimer bi, po subkutani aplikaciji vakcine aHyC v predel tumorju bližnjih bezgavk, lahko izzvali specifične T-celične protitumorske odzive. Vakcine bomo bolnicam s TNRD stadijev II in III, ki bodo izpolnjevale kriterije za vključitev v študijo, aplicirali 3-krat v razmiku dveh do treh tednov, po zaključeni prvi liniji kemoterapije za razsejano bolezen. Ob tem bomo skušali optimalno izkoristiti pozitivne učinke posameznih uporabljenih kemoterapevtikov na tumorsko mikrookolje, ki oslabijo njegovo imunosupresivno delovanje na efektorske protitumorske imunske celice. Poleg tega načrtujemo ob vsaki vakcinaciji vzpodbuditi imunski sistem bolnikov z, z naše strani predhodno klinično že preskušeno nespecifično adjuvantno pro-vnetno (Th1) modulacijo imunskega sistema, npr. z aloantigeni. S tem želimo povečati učinkovitost predhodno obstoječih in z vakcinami aHyC na novo izzvanih protitumorskih imunskih odzivov. Primarni cilj naše raziskave bo proučevanje izvedljivosti in varnosti uporabe vakcine aHyC pri bolnicah s TNRD stadijev II in III, sekundarni pa določitev preživetja brez napredovanja bolezni in celokupnega preživetja.