Razkrivanje niše matičnih glioma celic v iskanju novih terapevtskih ciljev pri bolnikih z glioblastomom

Glioblastom je najbolj agresiven in maligni možganski tumor s povprečnim preživetjem 20 mesecev po diagnozi oboptimalni terapiji (kirurška odstranitev tumorja, radioterapija, kemoterapija s temozolomidom in električna polja za zdravljenje tumorjev). Zaradi izraščanja tumorja v celotnih možganih je nemogoče kirurško odstraniti celoten tumor, kar ima za posledico ponovitev tumorja pri bolnikih. Pri možganskih tumorjih glioblastomih so opisali rakave celice z značilnostmi matičnih celic, ki jih imenujemo matične celice glioma (GSC). GSC-ji so počasi delitvene celice, ki prebivajo v posebnih mikrookoljih tumorja, imenovanih niše GSC, kjer se ohrnanjajo kot počasi deleče celice in so zaščitene pred terapijo, saj sta radioterapija in kemoterapija usmerjena proti delečim se celicam. Mirujoči GSC-ji uidejo pred učinki terapije in so odgovorni za ponovitev tumorja pri bolnikih z glioblastomom. Zato je naš glavni cilj mobilizirati GSC-je iz njihovih zaščitnih niš, da bi spodbudili diferenciacijo in širjenje GSC-jev ter njihovo občutljivost za terapijo. V vzorcih človeškega glioblastoma smo že dokazali, da so niše GSC hipoksične in periarteriolarne ter podobne nišam hematopoetskih matičnih celic (HSC) v zdravem človeškem kostnem mozgu. GSC in HSC se vzdržujejo in zadržujejo v hipoksičnih in periarteriolarnih nišah, v katerih delujejo podobni kemoatraktivni proteini, vključno s kemoatraktivnim faktorjem strome 1? (SDF-1?) in njegovim receptorjem CXC tipa 4 (CXCR4), ki se izraža na celični površini GSC in HSC. Os SDF-1? / CXCR4 olajša usmerjanje CXCR4 pozitivnih GSC in HSC v nišah, bogatih s SDF-1?. V tem raziskovalnem projektu želimo ugotoviti, ali so niše GSC v glioblastomu podobne običajnim nišam živčnih matičnih celic (NSC), ki se nahajajo v subventrikularnem območju (SVO) možganov in so slabo okaratkterizirane. To je pomembno, saj se celice glioblastoma nahajajo v nišah NSC v SVO, kjer so zaščitene pred radioterapijo. Niše NSC v SVO bomo okaratkterizirali v normalnih možganskih vzorcih in v možganskih vzorcih, ki vsebujejo glioblastomee. Poleg tega želimo razkriti, zakaj so stene arteriol edinstveno povezane z nišami GSC v tumorjih glioblastoma in nišami HSC v kostnem mozgu in katere signalne poti, ki so bistvene za vzdrževanje identitete arteriol, sodelujejo pri vzdrževanju matičnosti GSC in HSC. S kliničnega vidika je pomembno raziskati, ali lahko pridobljeno znanje o GSC / HSC uporabimo za razvoj novih strategij zdravljenja. Zato želimo razjasniti, ali lahko zaviralec CXCR4 pleriksafor, ki je odobren s strani FDA, uporabimo za mobilizacijo GSC iz njihovih zaščitnih niš, da bi spodbudili diferenciacijo in proliferac ijo ter povečali občutljivost GSC na terapijo. Pričakujemo, da bomo dosegli preobčutljivost GSC na terapijo z uporabo pleriksaforja, saj lahko zdravljenje s pleriksaforjem učinkovito mobilizira levkemične matične celice iz niš HSC, kar poveča njihovo občutljivost na kemoterapijo. Naši cilji so storej opisati niše NSC v normalnih SVO in v SVO, v katerih je prisoteen glioblastom. Poleg tega želimo raziskati, zakaj so arteriole posebej povezane z nišami GSC in HSC. Ugotoviti želimo še, ali se pleriksafor lahko uporablja za senzibilizacijo GSC na standardne terapije z glioblastomom.