Človeški katepsin F: nenavadna cisteinska proteaza udeležena v nevrodegeneraciji

Lizosomalni cisteinski katepsini imajo ključno vlogo pri različnih fizioloških in patoloških procesis, vključno s staranjem, nevrodegeneracijo in genetskimi obolenji.Njihova nekontrolirana aktivnost vodi do številnih bolezni pri človeku in so zato posledično primerne tarče za iskanje zdravilnih učinkovin. Med enajstimi človeškimi katepsini je vsekakor katepsin F manj raziskana in okarakterizirana proteaza. Nedavno odkritje več mutacij v genu človeškega katepsina F je bilo ključnega pomena za ugotovitev , da je ta encim povezan s Kufsovim obolenjem tipa B, pozno obliko nevronalne ceroidne lipofuscinoze (CLN13). Predložena študija bo predvsem usmerjena v raziskave vpliva mutacij katepsina F na njegovo encimsko aktivnost, procesiranje prekurzorja katepsina F, in biološko vlogo njegove proregije, ki vsebuje cistatinu podobno domeno. Določili bomo strukturo prokatepsina F in zrele oblike katepsina F v kompleksu z inhibitorjem, in specifične substrate. Dobljeni rezultati bodo podali vpogled v funkcionalno mrežo katepsina F na molekularni ravni, kar bo lahko služilo kot splošni model za NCL in druga nevrodegenerativna obolenja. Naš integrativni pristop bo prikazal topološke in dinamične lastnosti biološke mreže. Projekt zahteva pristop s kombinacijo različnih ekspertiz iz področij biokemije vklučno s proteomiko, molekularno in celično biologijo, rentgensko kristalografijo in bioinformatiko. Dobljeni rezultati bodo doprinesli ne le k bazični znanosti, pač pa bodo podale važne informacije za razvoj primernih strategij pri Kufsovem obolenju tipa B ter drugih nevrodegenerativnijh obolenj.