Rak glave in vratu - analiza bioloških značilnosti in poskus izboljšanja zdravljenja

Raziskovalni program je zasnovan v 3 sklopih, ki skupaj vključujejo 7 tem. Vse teme obravnavajo aktualno problematiko na področju obravnave raka glave in vratu (RGV). V prvem sklopu so 4 teme, ki obravnavajo nove pristope k zdravljenju RGV. Končni cilj vseh je izboljšati izbor bolnikov za posamezne terapevtske programe, bodisi z vidika vrste zdravljenj(a) ali intenzivnosti zdravljenja. Selekcijo bolnikov bomo poskušali izboljšati: z določitvijo genov oz. njihovih polimorfizmov, ki so ključni za popravilo poškodbe DNA, nastale s cisplatinom; s pomočjo endoskopije z ozkospektralno osvetlitvijo, tj. metode ki se v onkologiji šele uveljavlja; s študijem farmakodinamike in farmakokinetike bleomicina kot najpogosteje uporabljenega kemoterapevtika v elektrokemoterapiji raka; s primerjavo kvantitativnih magnetnoresonančnih perfuzijskih/difuzijskih parametrov in tkivnih biomarkerjev zgodnjega odgovora tumorja na zdravljenje s kemoradioterapijo s cisplatinom. Drugi sklop je namenjen študiju s človeškim virusom papiloma (HPV) povezanih ploščatoceličnih karcinomov ustnega žrela. Zanje je bilo ugotovljeno, da bistveno bolje odgovorijo na zdravljenje z radioterapijo in nekaterimi citostatiki. Zato so rezultati zdravljenja teh tumorjev pomembno boljši, kot pri drugih (HPV-negativnih) karcinomih tega področja. V okviru te teme načrtujemo prospektivno klinično raziskavo, v kateri bomo pri izbranih bolnikih s HPV-pozitivnimi raki znižali intenzivnost zdravljenja in s tem njegovo toksičnost, pri čemer pa naj bi odgovor tumorja na zdravljenje in preživetje bolnikov ostala nespremenjena. V tretjem sklopu bomo v dveh temah preučevali posledice onkološkega zdravljenja. Prva tema združuje raziskave, v katerih bomo s subjektivnimi in objektivnimi metodami ocenjevali motnje funkcij zgornjega aerodigestivnega trakta (dihanje, glas, požiranje) in v povezavi z njimi gastroezofagealno refluksno bolezen ter vplive na kakovost življenja. V drugi temi bomo poskušali poiskati vzroke za neobičajno pogoste in resne alergične reakcije na cetuksimab pri slovenskih bolnikih z RGV, kar smo opazili v naših preteklih kliničnih raziskavah in se ne sklada z izkušnjami raziskovalcev iz drugih držav oz. delov sveta.

Sklop 1 Novi pristopi k zdravljenju Tema 1. Vpliv genetske variabilnosti popravljalnih genov DNA na učinkovitost kemoradioterapije s cisplatinom pri raku glave in vratu (RGV) Poznavanje genov oz. njihovih polimorfizmov, ki so pomembni za popravilo poškodbe DNA, nastale z obsevnajem in cisplatinom, bo omogočilo, da bomo med bolniki, ki so sicer kandidati za zdravljenje s sočasno kemoradioterapijo s cisplatinom, izbrali le take (na podlagi rezultatov testiranja tkiva tumorja), ki naj bi na to vrsto zdravljenja odgovorili. Ostali bolniki bodo zdravljeni z drugimi terapevtskimi programi. Tema 2. Endoskopija z ozkospektralno osvetlitvijo (NBI) Gre za novo endoskopsko metodo, ki se šele uveljavlja. Z zastavljenimi raziskavami bomo dopolnili/razširili vedenje na področjih, kjer se NBI že uporablja (pomen za dosego R0 kirurških robov, uporabnost klasifikacije Evropskega laringološkega društva) in testirali uporabnost NBI na novih področjih oz. za nove indikacije (vpliv na tveganje za razvoj faringokutane fistule po laringektomiji). Tema 3. Elektrokemoterapija: klinično-farmakološki pristop k optimizaciji terapevtske koncentracije bleomicina Analizo farmakokinetike in farmakodinamike bleomicina, ki je najpogosteje uporabljen kemoterapevtik za izvajanje elektrokemoterapije, bo omogočila optimizacijo terapevtskih protokolov v različnih starostnih skupinah bolnikov, kar bo - v kolikor bo potrjena hipoteza (pri starostnikih je za dosego ugodnega terapevtskega učinka potrebna nižja doza bleomicina) – pomembno znižalo toksičnost zdravljenja. Tema 4. Pomen kvantitativnih magnetnoresonančnih (MR) perfuzijskih ter difuzijskih parametrov in biomarkerjev, pridobljenih iz bioloških vzorcev, za napoved odgovora na sočasno kemoradioterapijo pri lokalno napredovalem HPV-negativnem ploščatoceličnem karcinomu žrela S prepoznavo tkivnih biomarkerjev v bioptičnih vzorcih tumorjev (odvzetih pred zdravljenjem), ki korelirajo z zgodnjimi in za dogovor tumorja na kemoradioterapijo s cisplatinom pomembnimi spremembami MR perfuzijskih/difuzijskih parametrov, bi lahko že v fazi načrtovanja zdravljenja izločili bolnike, ki naj na to vrsto zdravljenja ne bi odgovorili oz. bi te bolnike usmerili v druge terapevtske programe. Sklop 2 Človeški virus papiloma (HPV) Tema 1. Optimiziranje zdravljenja HPV-pozitvnega ploščatoceličnega karcinoma ustnega žrela (PCKUŽ) Z znižanjem intenzivnosti zdravljenja pri izbranih bolnikih s HPV-pozitivnim PCKUŽ in ob nespremenjeni učinkovitosti bo znižana toksičnost onkološkega zdravljenja in pomembno izboljšano terapevtsko razmerje. Sklop 3 Posledice onkološkega zdravljenja Tema 1. Ocena funkcij zgornjega aerodigestivnega trakta po onkološkem zdravljenju Študij mehanizmov in časovne dinamike nastanka motenj različnih funkcij zgornjega aerodigestivnega trakta, vključno z gastroezofagealno refluksno boleznijo, ter poznavanje njihovega vpliva na kakovost bolnikovega življenja bo omogočilo izpopolnitev preventivnih ukrepov in aktivnosti za zmanjšanje pojavnosti in resnosti teh stanj. Tema 2. Opredelitev vzrokov za alergične reakcije na cetuksimab pri slovenskih bolnikih z RGV Z načrtovano raziskavo bomo poskušali razjasniti vzroke za neobičajno pogoste hude infuzijske/alergične reakcije ob prvi aplikaciji cetuksimaba, ki smo jih ugotovili pri slovenskih bolnikih RGV.

Raziskave, ki so usmerjene v individualno obravnavo bolnikov z rakom glave in vratu (RGV) (tj. ocena vpliva genetske variabilnosti popravljalnih genov DNA na učinkovitost kemoradioterapije s cisplatinom; napovedovanje zgodnjega odgovora tumorja na zdravljenje s pomočjo tkivnih biomarkerjev in kvantitativnih magnetnoresonančnih difuzijskih in perfuzijskih parametrov; optimizacija zdravljenja HPV-pozitivnega ploščatoceličnega karcinoma ustnega žrela), bodo omogočile bolj ciljano, posamezniku oz. njegovi bolezni prilagojeno zdravljenje, kar pomeni učinkovitejšo selekcijo bolnikov za posamezne terapevtske programe. Pomembno je namreč, da bolnikov z bolj agresivno obliko bolezni ne zdravimo premalo intenzivno ali z neučinkovitimi načini (in tvegamo, da se bolezen ponovi), oziroma da drugih ne zdravimo pretirano agresivno (in tvegamo nastanek hujših posledic zdravljenja). Tudi raziskave na področju elektrokemoterapije z bleomicinom bodo prispevale k boljši selekciji bolnikov v okviru te vrste zdravljenja, saj naj bi bili starejši bolniki, zaradi starostno pogojenih sprememb v delovanju organov, učinkovito zdravljeni z nižjimi odmerki bleomicina kot mlajši bolniki. Nižji odmerki bleomicina seveda znižujejo toksičnost zdravljenja. Načrtovane raziskave na področju endoskopije z ozkospektralno osvetlitvijo (NIB) pomenijo v prvi vrsti širitev obstoječe diagnostične ponudbe na področju obravnave RGV v Sloveniji. V kolikor bodo hipoteze potrjene, bo NIB pomembno prispevala k natančnosti diagnoze (ocena lezij na glasilkah) in znižanju tveganja za ponovitev bolezni (ocena kirurških robov) oz. za nastanek nekaterih komplikacij zdravljenja (faringokutane fistule po laringektomiji), kar vse znižuje stroške obravnave teh bolnikov. Prospektivno beleženje in podrobna analiza učinkov onkološkega zdravljenja na dihanje, požiranje, govor in kakovost življenja nasploh, daje osnovo za izdelavo smernic za uvedbo preventivnih ukrepov, zgodnje rehabilitacije in ustrezne podporne terapije, kar bo bolnikom olajšalo soočanje z boleznijo in zdravljenjem. Opredelitev vzrokov za pogoste in hude alergične reakcije na cetuksimab pri slovenskih bolnikih z RGV, česar v drugih državah oz. delih sveta ne ugotavljajo (izjema so države jugovzhoda ZDA), bo prispevalo k prepoznavnosti Slovenije in njene onkološke stroke. Razširitev oziroma posodobitev diagnostične in terapevtske ponudbe z bolj usmerjenimi (na posamezne ciljne skupine bolnikov) in kompleksnimi protokoli pomeni večjo konkurenčnost domače onkološke srenje (glede na tujino). S tem je povezana zahteva po povečanju števila zdravniškega, negovalnega in drugega strokovnega kadra (zaradi zahtevne diagnostike in izvedbe zdravljenja ter obvladovanja stranskih učinkov), nadgradnja njegove izobrazbene strukture, tehnološko prestrukturiranje dejavnosti (predvsem diagnostične in radioterapevtske) in uvedba/širša dostopnost novih tehnologij (MR, CT, PET, sodobnih tehnik obsevanja). Aktivnosti članov programske skupine, usmerjene v osveščanje laičnega prebivalstva (internetne vsebine, predavanja, svetovanje/sodelovanje z laičnimi združenji bolnikov) bodo prispevale k spreminjanju odnosa in zavedanja civilne družbe o nevarnosti RGV in težavah pri njegovem zdravljenju, kar bo spodbudilo razvoj nekaterih socialnih dejavnosti (npr. prostovoljci, patronaža, centri za socialno delo). Pedagoška aktivnost članov programske skupine na dodiplomski in podiplomski ravni (akademski, specialistični) bo poglobila znanje aktualnih in bodočih strokovnjakov o bolezni in možnostih njenega zdravljenja. Končni rezultat teh prizadevanj naj bi bilo več ozdravljenih bolnikov in izboljšanje kakovosti njihovega življenja. Vsako novo spoznanje domačih raziskovalcev bodisi s področja biologije tumorjev bodisi klinično orientiranih vsebin programa, ki najde potrditev v tujini, utrjuje njihovo samozavest in prispeva k utrjevanju nacionalne identitete.