Aplikativna in bazična fiziologija in patofiziologija v medicini

Osrednje področje dela v naslednjem obdobju bo  proučevanje nevrodegenerativnih in kardiovaskularnih bolezni, ki imajo pogosto podobne vzroke in so med seboj povezane. Interdisciplinarna sestava in opremljenost programske skupine nam omogočata kompleksen pristop k razumevanju procesov staranja in mehanizmov, ki na ta proces vplivajo. Interdisciplinarnost omogoča vertikalne (od proučevanja molekulskih interakcij, celičnih organelov, celic in organov do raziskav na človeku vključno s kliničnimi raziskavami) in horizontalne (od raziskav skupnih mehanizmov in medsebojne povezanosti staranja živčevja in kardiovaskularnega sistema) povezave raziskav. Z raziskavami nameravamo doprinesti k razumevanju temeljnih procesov staranja na področju nevrodegenerativnih bolezni, nevrovaskularne sklopitve ter interakcije med motnjami funkcije živčevja in srca. Na področju temeljnih mehanizmov staranja proučujemo vlogo oksidativnega stresa in hiperglikemije. Diabetesa je velik problem v razvitem svetu, saj je pomemben vzrok žilnih in nevrodegenerativnih obolenj ter s tem pomemben vzrok smrtnosti in invalidnosti. Učinki hipoglikemije pri zdravljenju diabetesa so zelo dobro poznani, učinki hiperglikemije pa zelo malo.Nameravamo razjasniti učinke hiperglikemije in oscilacij koncentracije glukoze na metabolizem in funkcijo astrocitov ter nevronov v kulturi in s tem pojasniti učinke akutne hiperglikemije. Ponavljajoča se akutna hiperglikemija sčasoma privede tudi do degenerativnih sprememb kardiovaskularnega sistema vključno z aterosklerozo. Tako poškodbe cirkulacije kot živčevja so vsaj deloma posledica vpliva hiperglikemije na endotelijske celice, poškodbe avtonomnega živčevja pri nevrodegenerativnih boleznih pa še dodatno prizadenejo kardiovaskularni sistem. Pomemben del raziskav staranja in nevrodegenerativnih ter kardiovaskularnih sprememb temelji na slikanju in spektroskopiji z magnetno resonanco. V sodelovanju z raziskovalci iz Johns Hopkinsa v ZDA smo uvedli metodo s posebnimi sekvencami, ki urejajo spekter (ang. spectral editing) - npr. sekvenco MEGA-PRESS in z ter ustreznim post-procesianjem ter analizo s programom Gannet (Johnns Hopkins, Baltimore, ZDA). S tem lahko zanesljivo prikažemo tudi nevrotransmiterje glutamat, glutamin in GABA. Pri Parkinsonovi bolezni je očiten propad nevronov v substanci nigri možno dobro prikazati zaradi vsebnosti nevromelanina in atomov železa. Še bolj učinkovito kot s standardnimi metodami lahko nevromelanin prikažemo z metodo kvantitativnega susceptibilnega mapiranja (QSM) ki temelji na pridobitvi faze iz artefaktov običajnega GRE MR slikanja. S tem bomo pridobili nove in izvirne podatke o procesu degeneracije pri Parkinsonovi bolezni, Huntingtonovi bolezni, možganski kapi in drugih nevrodegenerativnih obolenj. Pomemben prispevek znanosti bo tudi študij terapije srčnega popuščanja z matičnimi celicami in sledenje uspehu terapije s klasičnimi metodami in z kardio-MRI vključno s T1 mapiranjem.

V naslednjem programskem obdobju se usmerjamo v proučevanje procesov staranja in sicer predvsem nevrodegenerativnih boleznimi, ki so pogosto povezane z boleznimi kardiovaskularnega sistema. V veliki meri se bomo usmerili v mehanizem medsebojnih vplivov obeh obolenj in skupnih mehanizmov in vzrokov obolevnosti. Z raziskavami nameravamo doprinesti k razumevanju temeljnih procesov staranja na področju nevrodegenerativnih bolezni, nevrovaskularne sklopitve ter interakcije med motnjami funkcije živčevja insrca. Program P3-0019 je pomemben za razvoj znanosti iz več vidikov. Sestava in opremljenost programske skupine omogočata interdisciplinaren pristop k razumevanju procesov staranja in mehanizmov, ki na ta proces vplivajo. Interdisciplinarnost programske skupine omogoča: - vertikalne povezave raziskav od proučevanja molekulskih interakcij, celičnih organelov, celic in organov do raziskav na človeku vključno s kliničnimi raziskavami - horizontalne povezave raziskav staranja živčevja in kardiovaskularnega sistema, medsebojnih vplivov na razvoj bolezenskih procesov in staranja ter temeljne mehanizme staranja na molekularnem in celičnem nivoju, ki so skupni procesom staranja živčevja, žilja in srca. Na področju temeljnih mehanizmov staranja proučujemo vpliv stresa vključno z oksidativnim stresom in hiperglikemijo na razvoj nevrodegenerativnih in kardiovaskularnih obolenj. Diabetes in hiperglikemija sta velik problem v razvitem svetu, saj sta pomembna vzroka žilnih in nevrodegenerativnih obolenj ter s tem pomemben vzrok smrtnosti in invalidnosti. Učinki hipoglikemije pri zdravljenju diabetesa so zelo dobro poznani, učinki hiperglikemije pa zelo malo in še to le v kombinaciji s ketozo oz. ketoacidozo. Z uporabo konfokalne mikroskopije in mikrospektrofluorimetrije bomo razjasnili učinke hiperglikemije in oscilacij koncentracije glukoze na metabolizem in funkcije astrocitov in nevronov v kulturi ter s tem pojasnili učinke akutne hiperglikemije. Astrociti so pomembni tako za homeostazo v centralnem živčnem sistemu kot za delovanje žilno-možganske pregrade in vse več je znanega o njihovi vlogi v nevromodulaciji. Ponavljajoča se akutna hiperglikemija sčasoma privede tudi do degenerativnih sprememb kardiovaskularnega sistema vključno z aterosklerozo. Tako poškodbe cirkulacije kot živčevja so vsaj deloma posledica vpliva hiperglikemije na endotelijsko funkcijo v mikrocirkulaciji, poškodbe avtonomnega živčevja pri nevrodegenerativnih boleznih pa še dodatno prizadenejo kardiovaskularni sitem. Raziskave na tem področju so v svetu zelo aktualne in predvidevamo, da bodo rezultati naših raziskav pomembni in odmevni. Hiperglikemija je eden od stresorjev in lahko, podobno kot številna zdravila, inducira tudi oksidativni stres. Na tem področju smo vpeti v več evropskih projektov in proučevanje molekularno-gentskih učinkov stresa in odgovora na stres bo pomemben znanstveni doprinos programa. Pomemben del raziskav staranja in nevrodegenerativnih sprememb temelji na slikanju in spektroskopiji z magnetno resonanco. Metodi temeljita na zaznavi signala vodikovih jeder, ki so različno gosto razporejeni in različno vezani v tkivih. Magnetnoresonančna spektroskopija (MRS) zaznava signale protonov ampak iz vode in drugih molekul kot so npr. lipidi in aminokisline, ki vsebujejo vodikove jedra. MRS zaznava skupek vrhov, ki predstavljajo vodikov atom v različnih kemičnih okoljih. Končni produkt je krivulja – spekter različnih snovi (2). Nekaterih molekul, ki so pomembne pri proučevanju nevrodegeneracije, pa z običajnimi metodami ne moremo zanesljivo prikazati, saj se njihovi vrhovi v spektru prekrivajo z drugimi. V sodelovanju z raziskovalci iz Johns Hopkinsa v ZDA smo uvedli metodo s posebnimi sekvence, ki urejajo spekter (ang. spectra editing), kot je npr. tudi sekvenca MEGA-PRESS (Meshcher-Garwood point resolved spectroscopy) ter ustreznim post-procesianjem (5). Tako lahko zanesljivo prikažemo lahko tudi nevrotransmiterja glutamat in glutamin

Sestava in rezultati dela programske skupine so pomembni za razvoj znanosti in družbe iz več razlogov. Kombinacija komplementarnih raziskovalnih metod in raziskovalcev na področju bazične znanosti z raziskovalci iz klinike zagotavlja prenos temeljnih spoznanj v klinično prakso takoj, ko je to mogoče. Takšen pristop zagotavlja relevantnost raziskav, ki pripomorejo k razumevanju bolezenskih procesov, odpirajo nove možnosti zdravljenja in so tudi odmevne v svetu. V preteklosti smo že pokazali praktične rezultate prenosa iz raziskav v prakso z uvedbo novih MRI in MRS metod, uvedbo celične terapije hudega popuščanja srca, uporabo pomožne črpalke za levi ventrikel (LVAD) v sodelovanju z UT, Houston, TX in proučevanjem učinkov laminarnega toka črpalke na degenerativne spremembe v mikro- in makro- cirkulaciji ter avtonomnem živčnem sistemu.. Naše raziskave so tudi družbeno pomembne. Delež starajočega se prebivalstva v Sloveniji je vedno večji. Zgodnje odkrivanje nevrodegenerativnih procesov, predvsem pa odkrivanje njihovih vzrokov in mehanizmov, lahko vodi v uspešno zgodnje zdravljenje ali morda celo prevencijo tako sprememb v centralnem živčnem sistemu kot tudi kardiovaskularnem sistemu.  Zaradi naraščanja incidence in prevalence sladkorne bolezni s staranjem prebivalstva je poznavanje vzrokov in mehanizmov vpliva ponavljajoče se akutne hiperglikemije ključno za preventivo in ozaveščanje prebivalstva kot tudi za načrtovanje novih zdravil. Na področju slikanja z magnetno resonanco si obetamo razvoj nove, klinično uporabne metode, ki temelje na vdihavanju čistega kisika, kot neškodljivega eksogenega kontrastnega sredstva. Družbeno pomembna je tudi naša angažiranost za visoko kvaliteto dodiplomskega in podiplomskega izobraževanja, sodelovanje na mednarodnih projektih in z mednarodnimi firmami, saj to doprinese izmenjavi znanj in odpira razvojne in zaposlitvene možnosti. Pomemben doprinos družbenemu razvoju je stalno izboljševanje zdravstvenega sistema z uvajanjem novih metod Objave v vrhunskih mednarodnih revijah in delovanje v izvršilnih odborih mednarodnih  združenj organizacijskih odborih mednarodnih srečanj pripomore k promociji Slovenije v svetu.