Farmakologija in farmakogenomika

Farmakologija je znanstveno področje, ki se ukvarja s preučevanjem delovanja učinkovin na biološke sisteme. Velik izziv za prihodost farmakoterapije predstavljajo proteinske tarče, ki so pomembne pri določeni bolezni, vendar za njih še nismo razvili zdravil. Hkrati pa so zanimivi tudi novi učinki (želeni, neželeni) zdravil, ki so že v terapevtski rabi – le-te lahko uporabimo za nove indikacije ali pa jih iz varnostnih razlogov omejimo. Tarče delovanja zdravil se lahko sčasoma spremenijo zaradi staranja, oksidativnega stresa, hipoksije, napredovanja kronične bolezni, kronične izpostavljenosti zdravilom ali številnim okoljskim toksinom. Sprememba tarče lahko spremeni vezavno afiniteto predpisanega zdravila. Namen našega dela so raziskave, ki preučujejo vpliv učinkovin na i) sproščanje in privzem mediatorjev in ligandov; ii) raziskave, ki bodo natančno opredelile odnos med receptorjem in ligandom ter pomen vodikovih vezi pri tem; iii) raziskave, ki bodo razložile vpliv učinkovin na induciranje in preprečevanje vnetja, oksidativnega stresa in celične smrti (apoptoza, nekroptoza, nekroza); iv) raziskave, ki bodo usmerje v možnosti farmakološke modulacije biooznačevalcev staranja, degenerativnih bolezni in raka; v) raziskave, ki bodo usmerjene v »drug-repurposing« zaradi povečanja endogenih oksidantov v serumu. Farmakogenomika: Cilj študije je opisati molekularne mehanizme, ki prispevajo k neodzivnosti na zdravljenje z biološkimi zdravili bolnikov s kroničnimi imunskimi boleznimi,rakom; odkritju molekularno genetskih biooznačevalcev, ki lahko napovedo odziv na biološko zdravljenje in bi se uporabili za individualizirano zdravljenje. Najprej se bomo osredotočili na anti-TNF zdravljenje bolnikov s Crohnovo boleznijo (CB) in revmatoidnim artritisom (RA). Integracija genetskih (NGS, genotipizacija), ekspresijskih (RNAseq), proteomskih, epigenetskih (DNA in histonska modifikacija) in regulatornih (profili ne-kodirajoče RNA, variante izrezovanja) podatkov z bioinformatskimi orodji (genska ontologija - GO) bo zagotovila identifikacijo in opis bioloških poti, ki so pomembne za odziv na biološko zdravljenje. Naša študija je izvedljiva, saj smo že razvili obsežno biobanko, ki vključuje eno izmed največjih svetovnih zbirk DNA/RNA/proteinskih vzorcev za kronične imunske bolezni (600 KVČB, 300 RA, 200 multipla skleroza, 350 astma) in rak (rak dojke, rak glave in vratu, rak debelega črevesa in danke). Biobanka je opremljena z obsežnimi kliničnimi podatki bolnikov vključenih v študijo, vključno s podatki o poteku in odzivu na zdravljenje. Zanimiv del naše biobanke vsebuje RNA vzorce podskupine CB bolnikov, ki so neodzivni na standardno terapijo in za katere smo biološke vzorce in podatke o odzivu zbirali med zdravljenjem z anti-TNF (pred začetkom zdravljenje- 0. teden, 4., 12. 20. in 30. teden). Iz primerjave med profili genske ekspresije bolnikov na anti-TNF terapiji (TNF inhibicija in vivo) in RNA vzorcev pridobljenih iz zdravljenih celičnih kultur ter linij (TNF inhibicija in vitro), pričakujemo zanimiva nova odkritja.

Raziskovalna skupina P3-067 je že v osnovi interdisciplinarno zasnovana. Obe področji bazična farmakologija in farmakogenomika sta del nekliničnih (bio)medicinskih raziskav (translacijsko področje T2), kot je razvidno iz publikacij pa sodelujemo tako z bazičnimi (translacijsko področje T1) in kliničnimi raziskovalci (translacijsko področje T3) . Povezave znotraj in zunaj raziskovalne skupine  omogočajo ne le hitrejši razvoj obeh področij ter posledično hitrejši razvoj novih zdravil, bioloških zdravil, novih diagnostičnih sredstev in načinov zdravljenja temveč tudi hitrejši prenos rezultatov v klinično prakso.  Rezultati predlaganega raziskovalnega programa bodo pojasnili učinke in mehanizme delovanja endogenih in eksogenih preiskovanih snovi: nevrotransmitorjev (npr. histamin), modulatorjev (bilirubin, citokini) in toksinov (etanol) na organizem v različnih stanjih in fizioloških oziroma patofizioloških razmerah. Nekateri od rezultatov bodo pokazali nove možnost uporabe že znanih farmakološko aktivnih substanc v klinični praksi (protivnetna zdravila, zdravil z delovanjem na osrednje živčevje), drugi na možnost razvoja novih zdravil z določenim, želenim učinkom (nootropiki in uspavala, ki ne povzročajo tolerance). Interdisciplinarno povezovanje farmakologije in farmakogenomike predstavlja novo dodano vrednost za učinkovitost in raziskovalne rezultate obeh področij. Precejšen del farmakoloških raziskav je še vedno usmerjen v preučevanje mest delovanja zdravil v osrednjem živčevju in zdravil, ki učinkujejo v osrednjem živčevju (psihoaktivna zdravila, nootropiki, uspavala) ter zdravil oz. postopkov, ki preprečujejo avtooksidacijo in posledično degeneracijo v osrednjem živčevju in kardiovaskularnem sistemu, kar je v skladu z evropsko prioriteto raziskav.

Zdravilo je pripravek, ki se uporablja za zdravljenje, lajšanje, preprečevanje ali diagnostiko bolezni. Pravilna raba zdravil je omejila pojavljanje določenih bolezni, izboljšala preživetje in povečala kvaliteto življenja. Zdravila so bistveno podaljšala življenjsko dobo ljudi v preteklem stoletju in so eden najcenejših ukrepov v medicini. Raziskovanje lastnosti obstoječih in morebitnih novih zdravil, njihovih mest delovanja ter kazalnikov, ki se pojavijo ob in med zdravljenjem povečuje znanje, ki ga raziskovalci posredujemo študentom medicine, dentalne medicine, farmacije in zdravstvenih ved. Omogoča nam zadosti široko razgledanost, da kompetentno sodelujemo pri ocenjevanju dokumentacije, ki jo proizvajalci zdravil posredujejo Evropski in Slovenski agenciji za zdravila ter s svojim delom bolnikom zagotavljamo kvalitetna, učinkovita in varna zdravila.