Vloga mikrobioma pri depresiji

Depresija je ena najbolj pogostih bolezenskih stanj pri človeku in zato predstavlja pomembno zdravstveno breme za posameznike, družine in družbo. Doživljensko tveganje za razvoj depresije je od 10-25% za ženske in 5-12% za moške. Poleg motenj razpoloženja in anhedonije, ki se kaže v spremenjenem fizičnem in psihološkem funkcioniranju je depresija povezana tudi z zvišanom tveganjem za srčno in možgansko žilne bolezni, zvišan krvni tlak, demenco, motnje imunskega sistema in za metabolne motnje vključujoč sladkorno bolezen tip 2. Epizode depresije se pogosto ponavljajo; številni odrasli primeri se začnejo že v adolescenci kar kaže na dolgotrajen, kronični potek bolezni. K etiologiji bolezni prispevajo tako genetski kot okoljski dejavniki vendar je do sedaj raziskovalcem uspelo pojasniti le majhen del genetske nagnjenosti (manjkajoča heritabilnost). Duševne bolezne praviloma niso povezane z monogensko genetsko nagnjenostjo, to je z mutacijami v posameznih genih, medtem ko genetska variabilnost v dosedaj identificiranih genih/genomskih področjih predstavlja manjši del ocenjene genetske komponente. Za praktično klinično uporabo je potrebno raziskati potencial drugih tkiv in celic v kompartmentih, ki so dostopni z neinvazivnimi metodami za identifikacijo novih biooznačevalcev.  V zadnjem obdobju se zbirajo podatki raziskav, ki kažejo na pomen ekspozicije okolja (ekspozom), to je stresnih dejavnikov v zgodnjem otroškem obdobju (oziroma celo med nosečnostjo, kakor tudi kasneje v živlenju), ki bi lahko preko epigenomskih mehanizmov doživljensko zaznamovali posameznika. Zloraba v otroštvu je bila na primer povezana s spremenjenimi epigenomskimi zapisi v različnih tkivih, vključujoč v slini. Še novejša so spoznanja o potencialnem pomenu mikrobioma na centralni živčni sistem; možgani in mikrobiom v črevesju komunicirajo v okviru homeostatskih poti, ki vključujejo živčne, endokrine in imunološke signale. Omejeni raziskovalni podatki nakazujejo, da mikrobiom lahko modificira epigenomske zapise. Cilj predlaganega raziskovalnega projekta je razviti enega prvih pristopov k sistemski psihiatriji z integracijo različnih bioloških in okoljskih podatkov na primeru depresije. V ta namen bomo pridobili globalne podatke na nivoju epigenoma (globalna genomska metilacija) v slini bolnikov z depresijo in zdravih preiskovancev. Prav tako bomo v obeh skupinah analizirali globalni mikrobiom v slini in črevesju. Ti podatki za duševne bolezni, vključujoč depresije še niso bili objavljeni. Epigenomske in mikrobiomske podatke bomo integrirali s podatki ekspozoma pri čemer se bomo osredotočili na znane dejavnike tveganja za depresijo) ter z osnovnimi fiziološkimi podatki preiskovancev (nivo krvnega sladkorja, BMI, klinično psihološka diagnostika) ter s tem prispevali k boljšemu razumevanju kompleksne narave depresij. Na genomskem nivoju bomo analizirali genetsko variabilnost v izbranih genih, ki so bili do sedaj konsistentno povezani z depresijo oziroma dovzetnosti za stresni odziv. S predlaganim pristopom bomo prispevali k razvoju sistemske psihiatrije kot novega znanstvenega področja v medicini. Raziskava bo prvič izvedena v slovenskem prostoru, rezultati pa bodo zaradi vključenost osebnostnih dejavnikov (naravnanost do stresnih situacij, obrambe, spoprijemanje) in diagnostičnih meril (kognitivnih, stresnih, psihopatoloških) izvirni tudi v svetovnem merilu.  Pričakujemo, da bomo v okviru predlaganega projekta pridobili izvirne, nove epigenomske in mikrobiomske podatke  ter prvič ocenili njihov pomen v etilogiji in patogenezi depresij. S sistemskim pristopom k integraciji “omskih” podatkov ter fizioloških, psiholoških in ekspozomskih podatkov bomo skušali oceniti kompleksne odnose preiskovanih parametrov v patogenezi depresij. Pričakujemo, da bomo s pridobljenimi podatki prispevali k diagnostiki in razvoju preventivnih ukrepov za preprečevanje ene najbolj pomembnih bolezni sedanjosti.

Duševne bolezne praviloma niso povezane z monogensko genetsko nagnjenostjo, to je z mutacijami v posameznih genih, medtem ko genetska variabilnost v dosedaj identificiranih genih/genomskih področjih predstavlja manjši del ocenjene genetske komponente. Pomemben del “omskih” študij je bil usmerjen na živalske modele in v ugotavljanje sprememb v centralnem živčnem sistemu. Za praktično klinično uporabo je potrebno raziskati potencial drugih tkiv in celic v kompartmentih, ki so dostopni z neinvazivnimi metodami za identifikacijo novih biooznačevalcev. Poleg krvi, ki je dostopna z minimalno invazivnimi pristopi je zelo obetajoče, vendar malo raziskano področje biooznačevalcev iz sline, ki je dostopna z neinvazivnim pristopom. V zadnjem obdobju se zbirajo podatki raziskav, ki kažejo na pomen ekspozicije okolja (ekspozom), to je stresnih dejavnikov v zgodnjem otroškem obdobju (oziroma celo med nosečnostjo, kakor tudi kasneje v živlenju), ki bi lahko preko epigenomskih mehanizmov doživljensko zaznamovali posameznika.  Trenutni podatki o novejših etioloških in patoloških dejavnikih pri depresiji so fragmentarni in pomanjkljivo validirani. Za boljše razumevanje vzrokov depresije in patoloških mehanizmov v centralnem živčnem sistemu kakor tudi komorbidnosti pri depresiji so nujno potrebni novi raziskovalni podatki vključujoč različne “omske” nivoje: genom, epigenom, mikrobiom kakor tudi sistemski pristop k integraciji različnih nivojev podatkov, ki poleg “omskih” vključujejo tudi fiziološke podatke in dejavnike okolja (ekspozom) pri istih preiskovancih. Le tako je možno pričakovati uspešno translacijo raziskovalnih rezultatov v klinično okolje in javno zdravstvene preventivne ukrepe.

V okviru predlaganega projekta bomo pridobili izvirne, nove epigenomske in mikrobiomske podatke v slini preiskovancev ter prvič ocenili njihov pomen v etilogiji in patogenezi depresij. S sistemskim pristopom k integraciji “omskih” podatkov ter fizioloških, psiholoških in ekspozomskih podatkov bomo skušali oceniti kompleksne odnose preiskovanih parametrov v patogenezi depresij. Pričakujemo, da bomo s pridobljenimi podatki bistveno prispevali k diagnostiki in razvoju preventivnih ukrepov za preprečevanje ene najbolj pomembnih bolezni sedanjosti.